Introdução
Durante os últimos 20 anos, diferentes técnicas de APBI foram introduzidas na prática clínica. Vários estudos retrospectivos, alguns ensaios de fase 2 e dois ensaios de fase 3 usando braquiterapia intersticial multicateter para a entrega de APBI, mostraram resultados excelentes que são semelhantes aos resultados obtidos com técnicas de APBI baseadas em feixe externo e aos resultados de toda a série de irradiação da mama.
O estudo randomizado GEC-ESTRO fase 3 comparando a eficácia da irradiação convencional de toda a mama mais o reforço do leito tumoral para APBI, usando exclusivamente braquiterapia intersticial multicateter, não mostrou diferença significativa entre APBI e irradiação de toda a mama em 5 anos em termos de tumor de mama ipsilateral taxas de recorrência e sobrevivência, com resultados significativamente melhorados em termos de efeitos colaterais tardios, resultados estéticos e parâmetros de qualidade de vida em favor do grupo APBI. Neste artigo, apresentamos os resultados a longo prazo em um acompanhamento médio de 10 anos.
Materiais e métodos
Trata-se de um estudo randomizado de fase 3 de não inferioridade em 16 hospitais e centros médicos na Áustria, República Tcheca, Alemanha, Hungria, Polônia, Espanha e Suíça. Pacientes elegíveis: ≥ 40 anos, câncer de mama invasivo inicial (≤ 3 cm de diâmetro, pN0–pNmi e câncer de mama M0 [estágio 0, I e IIA]), submetidas à excisão local do tumor de mama com margens de ressecção de pelo menos 2 mm em todas as direções (em casos de carcinoma lobular invasivo ou carcinoma ductal in situ [CDIS] pelo menos 5 mm) e sem invasão linfática ou de vasos sanguíneos (L0 e V0). Entre as lesões de CDIS, apenas aquelas classificadas como de risco baixo ou intermediário (índice prognóstico de Van Nuys <8) foram elegíveis para o estudo. O intervalo de tempo entre a cirurgia conservadora da mama e a radioterapia pós-operatória deveria ser inferior a 12 semanas. Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante foram autorizados a iniciar a radioterapia mais tarde, mas dentro de 4 semanas após o término da quimioterapia adjuvante. Pacientes excluídos: ≤ 40 anos, múltiplos focos tumorais, extenso componente intraductal, doença de Paget ou envolvimento patológico da pele, câncer de mama síncrono ou anterior, história de outra doença maligna e gravidez ou lactação concomitante.
Todos os pacientes foram primeiro tratados com excisão cirúrgica do tumor primário com uma margem de ressecção clara de pelo menos 2 mm e estadiamento axilar cirúrgico para doença invasiva. Para pacientes com carcinoma invasivo, foi necessária uma dissecção axilar com no mínimo seis linfonodos na amostra ou um linfonodo sentinela negativo; no caso de CDIS puro, o estadiamento axilar era opcional. O tratamento sistêmico adjuvante foi permitido de acordo com os protocolos de tratamento locais.
A radioterapia de toda a mama foi realizada até uma dose total de 50·0–50·4 Gy durante um período de 5 semanas, com frações diárias de 1·8–2·0 Gy em 25–28 frações. A dose de reforço do leito tumoral foi de 10 Gy em cinco frações entregues com elétrons. A dose de reforço de elétrons foi prescrita até o ponto de dose máxima no eixo do feixe, garantindo que a linha de isodose de 85% envolvesse o leito do tumor.
Para APBI, o volume alvo clínico consistiu no leito tumoral com margem de segurança adequada (pelo menos 20 mm) em todas as direções. A TC pré-implante (para planejamento da geometria do implante) e a TC pós-implante (para planejamento do tratamento e documentação da braquiterapia multicateter) eram obrigatórias. A otimização geométrica para implantes de volume foi fornecida para manter a taxa de não uniformidade da dose (V100:V150) abaixo de 0·35. Análises de histograma de dose-volume também foram usadas para confirmar que 100% da dose prescrita cobria pelo menos 90% do volume alvo (índice de cobertura ≥0·9). A dose máxima na pele foi restrita a menos de 70% da dose prescrita.
APBI foi realizada com braquiterapia multicateter de alta taxa de dose ou de taxa de dose pulsada. Uma dose total de 32·0 Gy em oito frações (8 × 4·0 Gy) ou 30·1 Gy em sete frações (7 × 4·3 Gy) com fracionamento duas vezes ao dia foi usada para alta taxa de dose braquiterapia. Uma dose total de 50 Gy com pulsos de 0·60–0·80 Gy por hora (um pulso por hora, 24 horas por dia) foi administrada por braquiterapia de taxa de dose pulsada. Interrupções do tratamento não foram permitidas.
Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses por 2 anos após a radioterapia, a cada 6 meses pelos próximos 3 anos e anualmente a partir de então. As avaliações de mamografia foram realizadas a cada 6 meses durante 2 anos após a radioterapia e uma vez por ano durante os 8 anos seguintes.
Antes de iniciar a radioterapia e durante o seguimento, os pacientes foram solicitados a preencher um questionário de qualidade de vida (EORTC QLQ-C30), incluindo o módulo de câncer de mama QLQ BR23.
Para análise dos dados, foi utilizado o software R (versão 4.2.2), com adição dos pacotes etm e cmprsk.
Resultados
O objetivo primário foi a recorrência local ipsilateral. Os objetivos secundários foram a incidência e gravidade dos efeitos colaterais agudos e tardios, resultados estéticos, recorrência regional e metástase à distância, sobrevida global, sobrevida livre de doença, a taxa de câncer de mama contralateral e a qualidade de vida dos pacientes.
Entre abril/2004 e julho/2009, um total de 1.328 pacientes do sexo feminino foram incluídas no estudo e aleatoriamente designadas para receber irradiação de toda a mama (n=673) ou APBI (n=655), das quais 1.184 pacientes foram elegíveis para análise (551 no grupo de irradiação de toda a mama e 633 no grupo APBI). A idade média das pacientes no momento do tratamento foi de 62 anos (IQR 54-68) para irradiação de mama inteira e 62 anos (54-67) para APBI. A maioria das pacientes tinha mais de 50 anos, tinha tumor grau 1–2, tinha tumores com menos de 2 cm de tamanho, tinha status nodal negativo e doença com receptor de estrogênio positivo (503 [91%] de 551 para irradiação de toda a mama vs. 579 [91%] de 633 para APBI). A maioria dos pacientes recebeu tratamento sistêmico.
Aos 10 anos, recorrências locais foram observadas em 9 pacientes no grupo de irradiação de toda a mama e em 21 pacientes no grupo APBI; a incidência cumulativa foi de 1,58% (95% CI 0,37 a 2,78) no grupo de irradiação de toda a mama e 3,51% (1,99 a 5,03) no grupo APBI. A diferença entre as duas taxas de 10 anos foi de 1,93% (95% CI –0,018 a 3,87; p=0,074.)
As recorrências regionais aos 10 anos foram documentadas em 2 mulheres tratadas com irradiação de toda a mama e em 7 tratadas com APBI, e metástase à distância foi observada em 11 pacientes no grupo de irradiação de toda a mama e 15 no grupo de APBI. A incidência cumulativa de metástase regional (nódulo linfático) em 10 anos foi de 0,39% (95% CI 0,00 a 0,94) no grupo de irradiação de toda a mama e 1,19% (0,31 a 2,06) no grupo APBI (diferença 0,79%, IC 95% – 0,24 a 1,82; p=0,15). A incidência cumulativa de metástase à distância em 10 anos foi de 2,17% (95% CI 0,90 a 3,44) no grupo de irradiação de toda a mama e 2,60% (1,30 a 3,90) no APBI grupo (diferença 0,43%, IC 95% –1,39 a 2,25; p=0,72).
Entre o recrutamento individual e o bloqueio do banco de dados, 130 pacientes morreram: 66 no grupo de irradiação de mama inteira e 64 no grupo APBI. 108 dessas mortes ocorreram até o acompanhamento de 10 anos: 55 no grupo de irradiação de toda a mama (das quais sete [13%] foram consideradas relacionadas ao câncer de mama) e 53 no grupo APBI (das quais nove [21%] com informações não omissas foram consideradas relacionadas ao câncer de mama; p=0·30).
A sobrevida global em 10 anos foi de 89,52% (95% CI 86,87 a 92,25) em toda a mama tratada com irradiação e 90,47% (88,09 a 92,91) em pacientes tratados com APBI (diferença 0·95%, IC 95% –2·66 a 4·56; p=0·50).
Um tumor secundário ipsilateral (histologia diferente) foi observado em 6 pacientes tratados com irradiação de toda a mama e em 13 pacientes tratados com APBI, sendo a incidência cumulativa de 1,17% (95% CI 0,00 a 2,10) em todo -grupo irradiação de mama e 2·11% (0·85 a 3·37) no grupo APBI (diferença 0·94, IC 95% 0·36 a 3·49; p=0·21). Aos 10 anos, 5 das 551 pacientes que receberam irradiação de toda a mama e 9 das 633 que receberam APBI tiveram um segundo tumor primário na mama contralateral. A incidência cumulativa de um segundo tumor primário contralateral foi de 1,18% (95% CI 0,15 a 2,21) com irradiação de toda a mama e 1,56% (0,00 a 4,57) com APBI (diferença 0 ·38%, IC 95% –2·80 a 3·56; p=0·45).
Fizemos análises exploratórias para examinar possíveis diferenças nos resultados do tratamento para irradiação de toda a mama e APBI em subgrupos caracterizados por idade, status de menopausa, status nodal, status de receptor hormonal, tamanho e grau do tumor, tipo histológico e uso de tratamento sistêmico. Em termos de nosso desfecho primário – diferença na incidência cumulativa da taxa de recorrência local entre os dois grupos de tratamento – entre todas as características patológicas disponíveis, apenas tumor grau 2-3 e uso de tratamento sistêmico, especificamente terapia anti-hormonal, influenciou a diferença de recorrência local taxa entre os dois grupos. Além disso, nem as características do paciente nem as características do tumor influenciaram essas diferenças.
Comparando o efeito de diferentes fatores prognósticos dentro dos estratos de irradiação de toda a mama e grupos de tratamento com APBI em resultados de 10 anos com recorrência local como resultado, apenas tumor grau 2 ou 3 foi significativamente associado a uma piora resultado em comparação com o grau 1 apenas no grupo APBI. Usando a sobrevida livre de doença como resultado, não foram observadas diferenças significativas ao comparar a irradiação de toda a mama e a alocação de APBI dentro dos estratos dos fatores prognósticos considerados. Entre os fatores associados à sobrevida global de 10 anos, identificamos como fatores importantes em um ou ambos os grupos: idade, estado de menopausa, tamanho do tumor, histologia e grau do tumor.
Aos 10 anos, 688 pacientes puderam ser avaliadas quanto a eventos adversos: 313 no grupo de irradiação de toda a mama e 375 no grupo APBI. O tipo mais comum de evento adverso de grau 3 em ambos os grupos de tratamento foi fibrose (6 de 313 pacientes para irradiação de toda a mama e 3 de 375 pacientes para APBI, p=0·56). Toxicidades de grau 4 não foram observadas em nenhum dos grupos de tratamento. Em comparação com o grupo de irradiação de toda a mama, as pacientes do grupo APBI apresentaram uma incidência significativamente menor de efeitos colaterais tardios relacionados ao tratamento piores do que o grau 2 (p=0·021). Nenhum paciente em nenhum dos grupos descontinuou a terapia por toxicidade relacionada ao tratamento e nenhuma morte relacionada ao tratamento foi observada.
Embora a estética avaliada pelo médico em ambos os grupos não tenha diferido significativamente entre os grupos, a estética relatada pelas pacientes foi significativamente melhor após o APBI do que após a irradiação de toda a mama, com excelente estética aos 10 anos relatada por 34% das pacientes tratados com irradiação de toda a mama versus 45% das tratadas com APBI.
Conclusão
Em resumo, os resultados de longo prazo deste estudo randomizado de fase 3 APBI com poder estatístico adequado mostram que APBI pós-operatório usando braquiterapia multicateter após cirurgia conservadora da mama é igualmente eficaz e seguro como irradiação pós-operatória de toda a mama para pacientes selecionados com câncer de mama inicial. Portanto, APBI usando braquiterapia multicateter deve ser considerado como uma opção atraente de tratamento padrão para pacientes com câncer de mama inicial de baixo risco que optam por cirurgia conservadora da mama e radioterapia pós-operatória.
Artigo completo disponível em: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00018-9
Dra. Ianara Brasil
Médica rádio-oncologista
HC-FMRPUSP
