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Relatório da Conferência de Consenso do Câncer de Próstata Avançada 2021

Notas

Histórico de publicação

As Diretrizes para tratamento do câncer da próstata (CaP) da EAU (Associação Europeia de Urologia) foram publicadas pela primeira vez em 2001. O relatório da Conferência de Consenso Avançado do Câncer de Próstata 2021 apresenta uma atualização limitada aa publicação das Diretrizes de CaP da EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG.

Inovações em tratamentos, exames de imagens e caracterização molecular do CaP mostraram uma melhora nos resultados terapêuticos, mas várias perguntas ainda carecem de evidências de alto nível para suportar a prática clínica.

A Conferência de Consenso do Câncer de Próstata (APCCC) 2021 abordou algumas dessas questões para complementar diretrizes baseadas em evidências de nível 1.

O painel foi composto por 73 membros votantes e 13 membros não votantes. Ao todo, 48% dos membros votantes eram oncologistas clínicos, 31% eram urologistas e 21% eram rádio-oncologistas. Do total de 35% praticavam na Europa, 41% na América do Norte e 24% em outras regiões. O relatório tem por objetivo apresentar os resultados da votação da APCCC 2021; foi baseado em literatura avaliada e atualizada, além das respostas a formulários. Resumos de evidências, recomendações atualizadas e várias novas seções foram adicionadas.

O nível de consenso foi definido da seguinte forma: opções de resposta com 75% de concordância foram considerados como consenso, e as opções de resposta com 90% de concordância foram considerados como forte consenso.

Existem opiniões sobre uma variedade de tópicos que carecem de dados publicados, que podem ter interpretação conflitante, mas podem ajudar a informar até que tal evidência esteja disponível, isso porque alguns resultados deste artigo não foram apoiados por dados publicados, podendo ser alterados ou substituídos por resultados de ensaios clínicos mais recentes.

Houve consenso em menos da metade das perguntas, confirmando a existência de lacunas no conhecimento sobre tratamento do câncer de próstata avançado.

No documento áreas controversas relacionadas ao manuseio do CaP avançado foram priorizadas:

  1. Uso de técnicas diagnosticas de imagem de última geração
  2. Manejo do câncer de próstata metastático sensível e não a hormônios (mHSPC) recém-diagnosticado;
  3. Ligantes do antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) em diagnóstico e terapia; e
  4. Caracterização molecular de tecidos e sangue.

 

Foi usado o processo Delphi modificado, com 107 questões votadas na APCCC 2021, que aconteceu virtualmente pela primeira vez por causa da pandemia de COVID.

Para todas as perguntas as respostas foram baseadas no cenário hipotético.

 

A- Manejo do câncer de próstata metastático sensível a hormônios (mHSPC) recém-diagnosticado

Nos últimos anos, vários estudos confirmaram que a adição de docetaxel ou um inibidor da via do receptor androgênico (ARPI- abiraterona, enzalutamida ou apalutamida) à terapia de privação androgênica (ADT) prolonga significativamente a sobrevida A combinação de ADT com a radiação do tumor primário tornou-se outra opção padrão para pacientes com baixa carga metastática.

O estudo fase III PEACE-1, que incluiu apenas pacientes com mHSPC síncrona, demonstrou uma vantagem significativa de sobrevida global (OS) com abiraterona, ADT e docetaxel quando comparados terapia padrão ADT-docetaxel. No entanto, outro estudo fase III ENZAMET, acrescentando enzalutamida a ADT não melhorou a OS entre os 45% dos participantes do estudo que receberam docetaxel, porém o ENZAMET incluiu uma mistura de pacientes (síncronos e metacrônicos). Dados do estudo ARASENS comparando ADT mais docetaxel com ou sem darolutamida não estavam disponíveis no momento da APCCC 2021.

Uma série de questões permanecem em aberto como:

a- Qual o papel do volume da doença na seleção do tratamento, nesse quesito se discute ainda o papel do PSAM PET/CT ou PET/MRI) para estadiamento que pode resultar em upstaging e intensificação do tratamento?

b- Qual a relevância na distinção da metástase síncrona e metacrônica?

 

Pontos importantes do documento:

I – DIAGNOSTICO

EXAMES DE IMAGEM DE NOVA GERAÇÃO (NGI)

– Atualmente, uma série de questões permanecem em aberto acerca do seu uso, que inclui PET-PSMA/CT ou PET/MRI. A questão mais importante diz respeito ao papel do volume da doença na seleção do tratamento, particularmente porque o uso destas modalidades para estadiamento pode resultar em upstaging e intensificação do tratamento. Restando a pergunta é se é clinicamente relevante distinguir mHSPC síncrona de metacrônica, também chamados ‘‘mHSPC de novo e recidivado’’.

-Ao decidir como tratar mHSPC de baixo volume, 84% dos os membros do painel votaram que é importante distinguir o HSPC metastático (M1) síncrono (de novo) do câncer de próstata metastático metacrônico (recorrente) (recorrente após terapia local radical, administrada independentemente da modalidade de imagem usada.

– Em relação ao mHSPC de alto volume, 63% dos painelistas votaram que é importante distinguir o HSPC metastático (M1) síncrono (de novo) do câncer de próstata metastático metacrônico (recorrente).

– Uso do PET-PSMA para estadiar câncer de próstata localizado – não há consenso para qualquer opção de resposta, mas um total combinado de 77% dos membros do painel votou pelo menos para o uso PSMA PET em câncer de próstata localizado de alto risco

– Os dados de imagem PET-PSMA com gálio podem ser extrapolados para outros traçadores como 18F-DCFPyL, 18F-PSMA-1007, porém não para fluciclovine PET/CT

– Ainda é imprescindível ressonância magnética multiparamétrica, eliminando a necessidade de cintilografia óssea se foi feito um PET-PSMA.

– No estudo STAMPEDE, uma análise exploratória dos resultados após a RT da próstata mostrou uma relação inversa contínua entre metástases ósseas em imagem convencional (TC e cintilografia óssea) e sobrevida; entre os indivíduos com mais de três metástases ósseas, o intervalo de confiança de 95% para OS cruzou a linha de equivalência, independentemente de os pacientes terem metástases linfonodais. Na APCCC 2021, os painelistas votaram no melhor número de corte de metástases ósseas para recomendar o tratamento local do tumor primário: 64% dos painelistas votaram por um ponto de corte de três ou menos metástases ósseas por exames convencionais e ao decidir se deve recomendar o tratamento local do tumor primário em mHSPC onde metástases ósseas foram identificadas novas modalidades de imagem, 50% dos painelistas votaram em um ponto de corte de cinco ou menos metástases ósseas.  Não há consenso para nenhuma opção de resposta.

– o recomendar aconselhamento e/ou testes genéticos para a maioria dos pacientes com câncer de próstata metastático.

 II- Radioterapia

– Para pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco que irão receber RT da próstata sem evidência de doença metastática ao PET-PSMA (N0 M0), o consenso é para não omitir a RT da pelve (76%).

– Para pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco com proposta de RT definitiva mais ADT, se forem status N0, M0 em imagiologia convencional, mas com 4 linfonodos positivos para PSMA limitados à pelve (cN1, M0), 72% votaram para tratamento para RT da próstata e pelve, mais ADT de longo prazo, mais outra terapia sistêmica (um ARPI ou docetaxel). Não houve consenso para qualquer opção de resposta, mas um total combinado de 99% dos membros do painel votou para prosseguir com RT mais terapia sistêmica.

– Para pacientes AR para os quais o tratamento local radical (prostatectomia ou RT) do tumor primário está planejado, se eles têm status N0, M0 na imagem convencional, mas são encontrados independentemente do número lesões positivas no PET- PSMA no osso (M1), não há consenso, mas um total combinado de 96% e 98% dos membros do painel votou por uma mudança de tratamento, indicando tratamento sistêmico e direcionado as metástases.

 

III –TRATAMENTO SISTEMICO E LOCAL

Qual importância na distinção se a para mHSPC de baixo e alto volume?

->   Consenso – Ao decidir se deve recomendar o tratamento local do tumor primário no mHSPC, 99% dos painelistas votaram que é importante distinguir doença de baixo volume de alto volume com base na imagem convencional. Além disso o diagnostico devera diferenciar entre baixo e alto volume de doença metastática.

 

QUIMIOTERPIA E BLOQUEIO HORMONAL

Nos últimos anos, vários estudos confirmaram que a adição de docetaxel ou um inibidor da via do receptor androgênico (ARPI):  abiraterona, enzalutamida ou apalutamida à terapia de privação androgênica (ADT) prolonga significativamente a sobrevida. Como resultado, esses regimes duplos tornam-se tratamentos padrão para mHSPC. A combinação de ADT com a radiação do tumor primário tornou-se outra opção padrão para pacientes com doença metastática hormônio responsiva (mHSPC) que têm doença sincrônica e baixa carga metastática. Dados de regimes triplos em mHSPC foram são mistos. O estudo randomizado de fase III PEACE-1, incluiu apenas pacientes com mHSPC síncrona, demonstrou uma vantagem significativa na sobrevida global (OS) com associação de com abiraterona, ADT e docetaxel quando comparado com terapia padrão dupla (ADT+docetaxel). No entanto o estudo tambem randomizado fase III ENZAMET, acrescentando enzalutamida a ADT não melhorou a OS, porém este estudo incluiu uma mistura de pacientes (síncronos e metacrônicos), e uma diferença em OS pode surgir com follow up mais longo. Dados do estudo ARASENS comparando ADT mais docetaxel com ou sem darolutamida não estava disponível no momento da APCCC 2021

 

mHSPC de baixo volume

–  é importante distinguir metástase síncrona (de novo) da metacrônica (recorrente após terapia local radical administrada com intenção curativa no cenário M0)

– Usar imagens convencionais para distinguir mHSPC de baixo volume de alto volume

– Uso de ARPIs (inibidor da via do receptor de andrógeno) independentes do volume, de forma intermitente

– Tratar o tumor primário com radioterapia

– Terapia dirigida as metástases isoladas são insuficientes

 

EM RELAÇÃO A DOENÇA SINCRONA E MECATRÔNICA:

A- mHSPC síncrona e de baixo volume

– 84% dos membros do painel votaram que é importante distinguir síncrona (de novo) da metacrônica.

-99% o tratamento local do tumor primário –> importante distinguir baixo volume de doença de alto volume com base em resultados de imagem convencionais

– 77% mHSPC assintomático, síncrono e de baixo volume –>  adicionar terapia sistêmica adicional à ADT e ao tratamento local radical do tumor primário

93% – mHSPC síncrona e de baixo volume sem sintomas do tumor primário, tratar o tumor primário com radioterapia

84% mHSPC síncrona e de baixo volume o tratamento local radical do tumor primário é recomendado com ou sem MTD e deve-se adicionar um ARPI

 

B- mHSPC metacrônico de baixo volume

100% mHSPC metacrônico que é de baixo volume de acordo com a imagem convencional

90% – mHSPC metacrônico que é de baixo volume de acordo com NGI indicar terapia sistêmica com ADT mais um ARPI

78% mHSPC metacrônico de baixo volume, votaram em terapia sistêmica intermitente

90% MDT por si só não é suficiente em mHSPC metacrônico de baixo volume (definido por meio de imagens convencionais)

 

mHSPC de alto volume

Para mHSPC de alto volume com PSA basal baixo (por exemplo, <5 ng/ml) e sem componente neuroendócrino na biópsia, 46% dos painelistas votaram em ADT mais docetaxel e um ARPI (abiraterona, apalutamida ou enzalutamida), 29% votaram em ADT mais docetaxel, 18% votaram em ADT mais um ARPI e 7% votaram em ADT mais terapia combinada à base de platina.

Não há consenso para qualquer opção de resposta, mas 82% dos painelistas combinados votaram pela quimioterapia, com adição de abiraterona

 

 NÚMERO DE METASTASES

No estudo STAMPEDE, uma análise exploratória dos resultados após a radioterapia da próstata mostrou uma relação inversa entre metástases ósseas (imagem convencional -TC e cintilografia óssea) e OS nos indivíduos com mais de três metástases ósseas. Na APCCC 2021, os painelistas votaram no melhor número de corte de metástases ósseas para recomendar o tratamento local do tumor primário, separando imagem convencional e NGI.

Ao decidir se deve recomendar o tratamento local do tumor primário em mHSPC onde metástases ósseas foram identificadas em imagens convencionais, 64% dos painelistas votaram por um ponto de corte de três ou menos metástases ósseas.  Quando metástases ósseas foram identificadas no NGI, 50% dos painelistas votaram em um ponto de corte de cinco ou menos metástases ósseas.

Alguns pacientes nos estudos CHAARTED, GETUG-15 e STAMPEDE apresentaram mHSPC de baixo volume. No ensaio CHAARTED (ADT ou ADT mais docetaxel) os pacientes foram estratificados se eles tinham baixo volume predefinido (n = 277; 143 ADT sozinho, 134 ADT mais docetaxel) ou alto volume (n = 513, 250 ADT sozinho, 263 ADT mais docetaxel). O subgrupo de pacientes com doença de baixo volume (dos quais 55% tinham doença síncrona e 45% metacrônica) não mostraram benefício de OS ao receber docetaxel.  No entanto, um teste de heterogeneidade revelou um efeito favorável para docetaxel mais ADT quando os pacientes tinham alto volume de doença (p = 0,033). Um possível benefício no subgrupo com baixo volume de doença de novo ocorreu, mas nao nos recidivados.

Combinação de dados do CHAARTED com GETUG15, mostraram que aproximadamente 30% dos pacientes tinham doença metacrônica. Essa combinação resultou em um total de 341 pacientes com doença de alto volume e 245 pacientes com doença de baixo volume que receberam ADT sozinho e 355 pacientes com doença de alto volume e 245 com doença de baixo volume que receberam ADT mais docetaxel.

O estudo STAMPEDE também comparou retrospectivamente subgrupos de pacientes que foram estratificados com base em doença de baixo volume versus alto volume.

Entre 1.086 pacientes inicialmente elegíveis para esta comparação pacientes com doença de baixo volume (dos quais 95% tinham doença síncrona e 5% metacrônica), o efeito do docetaxel não foi significativo (HR 0,76, 95% CI 0,54–1,07), que se assemelha aos achados do CHAARTED.

Com base nesses achados, os autores concluíram que docetaxel é uma opção de tratamento válida para pacientes aptos com mHSPC, independentemente do volume da doença metastática.

Uma análise inicial dos dados de no estudo PEACE-1, a terapia tripla foi associada a um benefício na Os mais pronunciados no subgrupo de pacientes com mHSPC de alto volume síncrono (HR 0,72, 95% CI 0,55–0,95), que para o subgrupo de pacientes com mHSPC de baixo volume (HR 0,83, IC 95% 0,5-1,38).

É importante notar que nenhum dos estudos mencionados anteriormente foi prospectivamente alimentado para avaliar especificamente as diferenças entre subgrupos de pacientes com doença de baixo volume versus alto volume.

Ao todo, 67% dos painelistas votaram o uso de docetaxel em mHSPC para doença de alto volume.

Cerca de 99% dos painelistas votaram que não é importante distinguir mHSPC de baixo volume de alto volume via imagens convencionais para o uso de ARPIs.

O painel votou se os pacientes com entre quatro e dez lesões ósseas visualizadas no PET PSMA /CT também devem submetidos à cintilografia óssea para ajudar a orientar a seleção de tratamento local e sistêmico.

Cerca de 47% dos painelistas votaram contra a realização de cintilografia óssea, afirmando que PSMA PET/CT sozinho é suficiente para selecionar o tratamento local e/ou sistêmico.

 

TRATAMENTO DIRECIONADOS AS METASTASES

 

mHSPC assintomático, síncrono e de baixo volume

–  60% dos painelistas votou para MDT mais terapia sistêmica

–  93% dos membros do painel votaram a favor tratar o tumor primário com radioterapia.

–  Quando o tratamento local radical do tumor primário é recomendado, 84% dos membros do painel votaram para adicionar um ARPI à ADT

– 91% dos painelistas votaram para adicionar um ARPI à ADT quando nenhum tratamento local radical do tumor primário é recomendado

 

mHSPC de baixo volume metacrônico

– 64% dos painelistas votou para MDT mais terapia sistêmica

–  Se terapia sistêmica isolada –> Forte consenso para ADT mais um ARPI

– 78% para terapia sistêmica intermitente (temporária)

– Remissões

ao tratamento sistêmico (por exemplo, PSA indetectável [0,2 ng/ml] em 2–3 anos), 61% dos painelistas votaram para discutir interromper toda a terapia sistêmica.

Observação – aqui 50% dos painelistas votaram para discutir a interrupção apenas do ARPI enquanto continua o ADT, enquanto 50% votaram contra esta abordagem.  (Não há consenso para qualquer opção de resposta.)

– Sugere-se que antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como degarelix e relugolix estão associados a um menor risco de complicações cardiovasculares em comparação com os agonistas de GnRH. Recentemente, o estudo PRONOUNCE não encontrou diferença nas taxas de eventos em 1 ano.

–  22% dos painelistas votaram para iniciar ADT com antagonista LHRH ao inves de um agonista de LHRH mais proteção contra flare e 48% votaram a favor desse uso somente se o paciente tiver história recente (<2 anos) de evento cardiovascular grave ou risco de dano por exacerbação da doença (ex compressão medular espinhal)

–  49% dos painelistas votou para iniciar agonista LHRH em combinação com um novo antagonista AR (enzalutamida ou apalutamida) enquanto 51% votaram contra esta abordagem.

 

mHSPC alto volume

– Definido via imagem ou NGI em pacientes baixo Nível de PSA (por exemplo, <5 ng/ml) e nenhum componente neuroendócrino na biópsia, 46% dos painelistas votaram em ADT mais docetaxel e um ARPI (abiraterona, apalutamida ou enzalutamida),29% votaram em ADT mais docetaxel, 18% votaram em ADT mais um ARPI, e 7% votaram em ADT mais terapia de combinação à base de platina, mas 82% combinados votaram a favor quimioterapia.

Para pacientes com mHSPC que possuem remissões ao tratamento sistêmico (por exemplo, PSA indetectável [0,2 ng/ml] em 2–3 anos), 61% dos painelistas votaram para discutir interromper toda a terapia sistêmica.

Para mHSPC metacrônico 63% dos painelistas votou que é apropriado extrapolar os dados dos estudos fase III TITAN, ARCHES e ENZAMET de apalutamida versus enzalutamida com abiraterona/prednisona.

Para tratamento sistêmico do mHSPC de alto volume síncrono 49% e metacrônicos (71%) dos painelistas votaram para adicionar um ARPI à ADT.

Se usou o sistema de classificação de risco introduzido pelo estudo LATITUDE, em que os pacientes com doença de alto risco tinham pelo menos dois dos seguintes critérios: pelo menos três metástases; Gleason 8–10; e metástases viscerais.

 

LIGANTES PSMA EM DIAGNÓSTICO E TERAPIA

PSMA PET/CT está se tornando mais amplamente disponível e pode ser usado em todos os estadios de doença de câncer de próstata clinicamente da doença localizada ao câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). No entanto, há uma carência de conhecimento sobre como usar imagens PET-PSMA /CT para orientar a terapia.

Dados do estudo proPSMA e outros ensaios levaram o FDA a aprovar uso de dois marcadores PET PSMA:  68Ga-PSMA-11 e 18F-DCFPyL (piflufolastat), para detecção de lesões positivas para PSMA. Outros traçadores, como o 18F PSMA-1007, estão sendo cada vez mais usados porque são mais acessíveis em algumas regiões.

Recomendações atuais para o tratamento do câncer de próstata baseiam-se em dados de grandes ensaios clínicos prospectivos em cujo estadiamento foi realizado com imagem convencional.

Ainda é controverso se evidências adicionais são necessárias antes que ET PSMA /CT possa substituir imagem convencional. Especula-se que seu uso possa levar ao tratamento excessivo ou subtratamento.  Para pacientes com mCRPC que têm evidência de doença no PSMA PET, 55% dos membros do painel votaram em não realizar imagens convencionais com TC e cintilografia óssea antes de iniciar um novo tratamento.

Outra questão é se os vários traçadores são clinicamente e radiologicamente equivalentes. Uma revisão recente identificou 25 traçadores PSMA para os quais dados publicados estão disponíveis, mas as evidências sobre sua comparabilidade são limitadas e até agora nenhum estudo formal de validação comparou esses marcadores com 68Ga-PSMA-11.

–  78% dos painelistas votaram PET 68Ga-PSMA-11 pode ser extrapolado para outros traçadores

–  90% dos painelistas votaram que os dados do PET-PSMA–não pode ser extrapolada para PET-colina e 87% para fluciclovina PET/CToutros

– 50% dos membros do painel votaram usar imagens PET-PSMA para estadiar câncer de próstata localizado, apenas em doença de alto risco

Detalhe que entre os painelistas que votaram no PET PSMA paraestadiamento do câncer de próstata localizado (Q47), 87% votaram que a RM multiparamétrica (RMmp) ainda é necessária para estadiamento e 84% votaram que a cintilografia óssea não é necessária.

Assim, ainda não está claro se e como o PSMA em câncer de próstata localizado deve influenciar as decisões sobre o tratamento dos linfonodos pélvicos.

Para pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco para quem a prostatectomia radical está planejada, se PET –PSMA sem evidencia doença metastática (N0 M0), 77% dos painelistas votou por não omitir a linfadenectomia pélvica estendida (ePLND). Em relação a radioterapia da 76% votaram para não a omitir.

Se seu status for N0, M0 na imagem convencional, mas eles têm até três linfonodos positivos para PET-PSMA limitados a pelve (cN1, M0), 53% dos painelistas votaram para continuar o tratamento conforme planejado com cirurgia e ePLND. Para a radioterapia definitiva mais ADT 54% votaram para adicionar outra terapia sistêmica (docetaxel ou ARPI).

Se são encontrados quatro ou mais linfonodos PET- PSMA positivos limitados à pelve (cN1, M0), 55% votaram para mudar o tratamento para radioterapia de a próstata e a pelve, mais ADT de longo prazo, mais terapia sistêmica (um ARPI ou docetaxel). Entre os painelistas que votaram em favor de sistemas sistêmicos adicionais a ADT de longo prazo (2-3 anos) (Q55 e Q56), 77% deram preferência de abiraterona.

Na ESMO 2021, os pesquisadores relataram que, no estudo STAMPEDE, pacientes com câncer de próstata localizado ou nódulo positivo de muito alto risco que receberam 2 anos de abiraterona, além da ADT, tiveram melhorias relevantes na sobrevida livre de metástases e na SG

No estadiamento do câncer de próstata localizado de alto risco, a identificação de lesões ósseas positivas para PSMA pode levar alguns a mudar o plano de tratamento de terapia com uma intenção curativa à terapia com uma intenção paliativa. isto tem implicações clínicas importantes, particularmente pois PET-PSMA /CT podem dar resultados são falso positivos. Por esta razão, a sensibilidade e especificidade dos marcadores PSMA PET são altamente relevantes. No ensaio proPSMA, o estadiamento 68Ga-PSMA-11 identificou metástases ósseas falso positivas em 10% dos pacientes, e a falsa taxa positiva para metástases à distância foi menor do que observado com cintilografia óssea com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)/TC.

Para pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco para quem o tratamento local radical (prostatectomia ou radioterapia) do tumor primário está planejado, se os pacientes forem estadiados como N0, M0 na imagem convencional, mas com uma a três lesões positivas ósseas no PSMA PET no osso (M1), 51% votaram para adicionar MDT e terapia sistêmica, e 87% trocariam o tratamento definitivo para radioterapia do tumor primário (com ou sem pelve). Além disso 44% dos painelistas votaram para intensificar o plano de tratamento original adicionando também terapia sistêmica.

 

AGENTES DIRECIONADOS A PSMA EM DIAGNÓSTICOS E TERAPIA

Os traçadores PSMA disponíveis diferem em sua biodistribuição, estabilidade, especificidade e sensibilidade, que precisam ser consideradas ao interpretar os resultados.

A APCCC 2021 chegou a um consenso (Tabela 2) de que os dados gerados por meio de imagens PET/CT 68Ga-PSMA-11 para o estadiamento do câncer de próstata podem ser extrapolados para outros traçadores de PSMA (embora não à colina ou fluciclovina).

A maioria dos painelistas votou para usar PSMA PET/CT para estadiar câncer de próstata localizado, pelo menos em pacientes de alto risco, mesmo embora não existam dados sobre os resultados oncológicos a longo prazo acessíveis.

No entanto, houve consenso em não omitir a linfadenectomia ou radioterapia pélvica simplesmente porque um paciente tem um exame PET/CT PSMA negativo. É importante observar que PSMA PET/CT não é muito sensível na detecção metástases linfonodais pélvicas. Assim, o padrão atual das abordagens para o tratamento do câncer de próstata localizado deve continuar a ser usado até que ensaios clínicos prospectivos demonstrem que um tratamento pode ser omitido se a imagem PSMA PET/CT é negativa.

Curiosamente, no ensaio POP-RT, em cujo risco nodal estimado excedeu 20% (de acordo com a fórmula de Roach) e 80% dos pacientes tiveram PET-PSMA /CT negativo, a sobrevida livre de falhas bioquímicas em 5 anos e sobrevida livre de doença foram significativamente maiores com irradiação profilática de linfonodos pélvicos do que com radioterapia somente da próstata.

 

Tratamento com 177Lu-PSMA

No estudo de fase II VISION, terapia 177Lu-PSMA-617 de terceira linha ou posterior prolongou significativamente sobrevida livre de progressão (PFS) e OS quando adicionados ao tratamento padrão em pacientes com mCRPC avançado que exames de imagem PET 68Ga-PSMA-11 positivos. No entanto, várias perguntas sobre a terapia com 177Lu-PSMA-617 para mCRPC permanecem sem solução.

A quimioterapia à base de taxano ainda é preferível quando o paciente ainda não foi exposto.

No estudo randomizado TheraP, 177Lu-PSMA-617 levou a uma taxa de resposta de PSA mais alta e menos efeitos adversos grau 3-4 quando comparado ao cabazitaxel.

–  77% dos painelistas votaram a favor da terapia com 177Lu-PSMA, para pacientes aptos para quimioterapia com imagens de PSMA– positivas que receberam pelo menos uma linha de ARPI e de quimioterapia à base de taxano, que atendem aos critérios relevantes para a terapia com 177Lu-PSMA.

 

Tratamento com RADIO-223

Pacientes com mCRPC que progridem com ARPI e são inadequados para quimioterapia têm muito poucas opções de tratamentos. Em vários estudos recentes, o tratamento sequencial com outro ARPI demonstrou atividade antitumoral apenas modesta. O rádio-223 pode ser uma opção para o tratamento CRPC metastático ósseo se os pacientes não tiverem evidência de metástases de tecidos moles

Conclusão e consenso

78% – Os dados de imagem PET de 68Ga-PSMA podem ser extrapolados para outros traçadores de PSMA.

90% os dados de imagem de PSMA PET não podem ser extrapolados para PET/CT de colina.

87% de que os dados de imagem PSMA PET não podem ser extrapolados para fluciclovina PET/CT.

87% RMmp ainda é necessária entre os painelistas que votam no PET PSMA para o estadiamento.

84% de que a cintilografia óssea não é necessária entre quando feito PET PSMA para estadiamento.

77% não omitir ePLND ara pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco que farão prostatectomia radical, mesmo se, evidência de metástase ao PET PSMA e 76% para não omitir RT da pelve

81% pela adição de terapia sistêmica ao plano de tratamento para pacientes de alto risco PSMA negativo

77%   adicionar abiraterona a terapia sistêmica adicional.

87% preferiram RT definitiva do tumor primário (com ou sem a pelve) se PET PSMA com metástases baixo volume

77% indicam terapia com 177Lu-PSMA para pacientes aptos para quimioterapia com mCRPC positivo para PSMA que receberam pelo menos 1 linha de terapia ARPI e 1 linha de base de taxano

85% dos painelistas votaram no docetaxel para pacientes aptos para quimioterapia com mCRPC positivo ao PSMA que receberam pelo menos 1 linha de terapia com ARPI, mas não quimioterapia, e que atendem os critérios relevantes para a terapia com 177Lu-PSMA

pacientes com mCRPC que esgotaram as opções de tratamento padrão e que mostraram uma resposta documentada à terapia com 177Lu-PSMA e agora estão progredindo:

81% dos membros do painel votaram para com 177Lu-PSMA,

76% dos painelistas votaram que é seguro recomendar rádio-223 que é seguro, para pacientes receberam terapia com 177Lu-PSMA anteriormente

85% dos membros do painel votaram que não é seguro recomendar tratamento com 177Lu-PSMA comprometimento relevante da função da medula óssea

 

ACONSELHAMENTO GENÉTICO E/OU TESTE GENÉTICO

Na APCCC 2021, houve um claro consenso (Tabela 3) de que pacientes com câncer de próstata avançado devem receber testes germinativos e aconselhamento genético. Na prática, no entanto, os regulamentos e recursos locais em algumas áreas podem limitar o acesso.

Uma história familiar positiva e ascendência judaica Ashkenazi são as principais razões para avaliar pacientes para câncer com alterações germinativas. No entanto, o perfil genômico do tumor pode deixar de detectar cerca de 10% dessas alterações, tornando falsos negativos uma preocupação real.  Talvez por isso, 68% dos painelistas votaram para realizar linha germinativa adicional para avaliar se os pacientes com câncer de próstata avançado têm perfil genético tumoral negativo, mas uma história familiar positiva.

Para pacientes com câncer de próstata localizado, o painel só chegou a um consenso a favor do aconselhamento genético e teste se os pacientes têm história familiar positiva, não simplesmente porque eles têm doença localizada de alto risco ou histologia variante (intraductal ou cribriforme).

Para a população geral, ou seja, sem histórico familiar significativo, apenas uma minoria de painelistas votou para testar alterações BRCA1/2, enquanto o restante favoreceu o uso de painéis mais estendidos como os usados em câncer de mama e ovário para aqueles que apresentam CaP avançado.

Os painelistas chegaram a um consenso sobre o momento do teste genômico tumoral em mCRPC (após uma linha de ARPI), essa preferência por testes iniciais baseados em tecido (se tecido suficiente estiver disponível) em oposição à biópsia líquida (ctDNA) e o uso de uma biópsia obtida recentemente, se disponível, e de outro tecido de arquivo. Os benefícios dos testes ctDNA incluem repetibilidade, facilidade de coleta (particularmente se o tecido ainda não estiver disponível) e a possibilidade de capturar a evolução do tumor, enquanto as desvantagens incluem baixa fração de ctDNA (se a carga tumoral for baixa) e a possibilidade de interferência ou confusão pelo CHIP.

A recente aprovação regulatória de inibidores de poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP) nos EUA, Japão e Europa, e de inibidores de checkpoints nos EUA para pacientes selecionados molecularmente (MSI alto/dMMR ± TMB-alto) com câncer avançado levanta a questão de quão extensivamente testar tumores para alterações genômicas relevantes. Os painelistas não chegaram a um consenso sobre esta questão, com 54% votando para avaliar alterações BRCA1/2 e MMR (MSI alto/dMMR) com ou sem genes DDR adicional, e o restante votando para testes de painel mais amplos para alterações em genes como RB1, PTEN, PI3K e SPOP.

Na APCCC 2021, os painelistas ficaram divididos entre sequenciar um inibidor de PARP após uma linha de ARPI ou após uma linha de ARPI e uma linha de quimioterapia. Para pacientes virgens de quimioterapia progredindo em ou após um inibidor PARP, a maioria dos painelistas votou para administrar quimioterapia de terceira linha.

Para pacientes com mCRPC sem acesso a inibidores de PARP, 96% usariam quimioterapia à base de platina em algum ponto durante o curso da doença.

Os resultados de vários ensaios clínicos confirmaram os benefícios da inibição de PARP em pacientes com alteração BRCA1/2 (germinativa e/ou somática), no entanto, os dados sobre ATM, CDK12, CHEK2 e outras alterações de DDR não são tão fortes, em parte porque algumas dessas alterações são raras.

A APCCC 2021, não chegou a um consenso sobre o uso de inibidores de PARP para pacientes com alterações DDR não BRCA.

Resultados recentemente apresentados do estudo PROPEL (NCT03732820), no qual pacientes com mCRPC foram aleatoriamente designados para receber abiraterona em combinação com olaparibe ou placebo (os pacientes foram autorizados a receber docetaxel quando tinham mHSPC). Outros ensaios relevantes em mCRPC estão em andamento, alguns dos quais também combinam inibidores de PARP com ARPIs. Esses estudos incluem MAGNITUDE, no qual pacientes recebem abiraterona com ou sem niraparib; TRITON3, no qual o rucaparibe é combinado com um ARPI ou docetaxel; e TALAPRO2, no qual a enzalutamida é administrada com ou sem talazoparibe.

Na APCCC 2019, os painelistas chegaram a um consenso de que todos os pacientes com câncer de próstata metastático devem receber aconselhamento genético e/ou testes, esse consenso foi com base em dados que indicam que 10-15% dos pacientes com câncer de próstata metastático tem uma linha variante de exoma germinativa (hereditária).

Diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU) incluem uma recomendação fraca para aconselhamento e/ou testes se os pacientes tiverem câncer de próstata metastático ou histórico familiar relevante. Na ESMO as diretrizes abordam apenas testes de linhagem germinativa e aconselhamento genético relacionados a alterações patogênicas em genes de risco de câncer.

Regulamentos relativos a testes de linha germinativa e genética aconselhamento também variam globalmente. Em alguns países, como os EUA, os pacientes podem legalmente receber testes de linhagem germinativa sem aconselhamento genético prévio e geralmente recebem aconselhamento apenas se o teste germinativo for positivo. Em contraste, em muitos países europeus, o aconselhamento genético é necessário antes que os pacientes possam receber o teste germinativo.  Ao todo, 87% dos painelistas votaram a favor recomendando aconselhamento e/ou testes germinativos para a maioria pacientes com câncer de próstata metastático, desde que o teste esteja disponível e as regulamentações locais o permitam.

Porém é importante aconselhar pacientes e familiares de que um teste de linhagem germinativa negativo não exclui a possibilidade de ser portador de uma variante patogênica relevante ou de desenvolver câncer de próstata.

Para pacientes com câncer de próstata localizado de qualquer risco que tem uma história familiar positiva, 77% dos painelistas votaram para recomendar aconselhamento genético/teste germinativo.

Variantes histológicos de carcinomas de próstata, particularmente intraductal e cribriforme, estão associadas a um mau prognóstico. Defeitos herdados no reparo do DNA, incluindo aqueles envolvendo DNA MMR, são mais frequente em variantes histológicas de carcinoma de próstata do que em adenocarcinomas acinares puros. Em um estudo recente, no entanto, as alterações germinativas BRCA2 não foram significativamente   variantes histológicas foram significativamente associadas à perda bialélica de BRCA2, independente de outros fatores de risco.

Para pacientes com câncer de próstata sem história familiar variantes histológicas de carcinoma de próstata, 61% votaram que eles usam mutações BRCA1 e BRCA2, além de um painel mais estendido (por exemplo, ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, RAD51C, HOXB13).

 

Perfil genômico tumoral e terapias direcionadas

O campo evoluiu desde 2019, e os inibidores de PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) são agora considerados um padrão de atendimento para pacientes com mCRPC que apresentam alterações genômicas relevantes.  A Agência Europeia de Medicamentos aprovou o inibidor de PARP olaparibe apenas para pacientes com linhagem germinativa e/ou alterações nos genes BRCA1 ou BRCA2. Em contrapartida, em 2020, a FDA dos EUA aprovou o olaparibe para o tratamento de mCRPC em pacientes com alterações em BRCA1, BRCA2 e/ou uma variedade de outros genes DDR.

Além do olaparibe, em 2020 o FDA aprovou o Inibidor de PARP rucaparib para o tratamento de mCRPC em pacientes com alterações deletérias da linha germinativa e/ou somáticas do BRCA1/2 que já receberam terapia dirigida por andrógenos e quimioterapia baseada em taxanos. Essa aprovação foi com base nos resultados do estudo TRITON2 de braço único, que avaliou rucaparib em pacientes com mCRPC que tiveram deficiencia DDR.  Neste estudo, os pacientes que não apresentavam alterações de BRCA1 e BRCA2 mostraram apenas modestas respostas ao rucaparibe, principalmente se tiveram alterações de ATM, CDK12 ou CHEK2 [75]. Neste estudo, rucaparibe provocou uma diminuição > 50% do PSA em dois dos dois participantes dos estudos com alterações PALB2

– 48% dos painelistas votaram em realizar perfil genômico (tecido ou ctDNA) apenas na configuração de mCRPC e 39% votaram a favor no momento do diagnóstico de qualquer mHSPC, porém no cenário de mCRPC, 76% votaram para realizá-lo após progressão em ARPI e 100% combinados votaram em pelo menos teste de BRCA1/2 e dMMR/MSI.

– 56% dos os membros do painel votaram para recomendar teste genômico tumoral (somático) realizado ao mesmo tempo que o teste germinativo (por exemplo, como parte de um tumor pareado + análise germinativa.

A pontuação de deficiência de recombinação homóloga (HRD)inclui informações sobre a perda de heterozigosidade, telomérica desequilíbrio alélico e transições de estado em larga escala. No câncer de ovário, o escore HRD pode ajudar a identificar pacientes que são mais propensos a se beneficiar da terapia com inibidor de PARP. No entanto, no câncer de próstata, o escore HRD não é nem estabelecido nem rotineiramente usado para seleção de tratamento.  Em um estudo recente de três coortes de pacientes com câncer de próstata, as alterações germinativas do BRCA2 foram associadas com pontuações HRD mais altas do que as alterações ATM e CHEK2.

– 47% votaram contra a inclusão de uma pontuação HRD.

–  Ao realizar testes baseados em tecido tumoral (somáticos) para seleção de terapia com inibidor de PARP, 96% dos membros do painel votaram que preferiam testar tecido de biópsia recente, mas se indisponível, então o tecido de arquivo é suficiente.

A coorte A do estudo PROfound com pacientes com pelo menos uma alteração BRCA1, BRCA2 ou ATM, e > 60% desses pacientes já haviam recebido pelo menos uma linha de quimioterapia (docetaxel, cabazitaxel ou ambos) e uma ou duas linhas de terapia ARPI, mostrou que estes se beneficiaram da mesma forma com olaparibe independentemente de suas alterações BRCA e/ou ATM serem detectados em ctDNA ou tecido tumoral.

– 55% dos painelistas votaram iniciar terapia com inibidor de PARP após uma linha de ARPI para pacientes com uma aberração BRCA1/2 patogênica (linha germinativa/somática ou apenas somática). É de se notar que no estudo TRITON2, a resposta do PSA ao rucaparib foi maior entre os pacientes com alterações bialelica versus monoalélica dos BRCA1/2.

– 76% dos painelistas votaram para terapia com inibidor de PARP para pacientes com alteração BRCA1/2, monoalélica, somática (não germinativo) . (Consenso para terapia com inibidor de PARP.)

Apesar desse consenso pouco se sabe sobre como sequenciar de forma otimizada terapias com inibidores de PARP e platina em pacientes com câncer de próstata.

–  53% dos painelistas votaram para docetaxel para pacientes com uma aberração BRCA1/2 patogênica (germinais/somáticos ou somáticos sozinhos) que receberam uma linha de ARPI e agora estão progredindo ou depois terapia com inibidor de PARP de segunda linha.

Alterações de ATM identificadas via NGS não necessariamente indicam instabilidade genômica. No estudo TOPARP, 8% dos pacientes avaliáveis com alterações ATM tiveram respostas objetivas ao olaparibe, e entre os 19 pacientes com alterações da ATM, 5% apresentaram um declínio de pelo menos 50% do PSA.

A hematopoiese clonal de potencial intermediário (CHIP) pode ser um fator de confusão importante e pode levar a ‘‘falsos positivos’’ para pacientes com alterações da ATM. CHIP com frequência aumenta com a idade e entre os indivíduos que fumam. Com base nesses achados, os autores recomendaram que o teste de DNA livre deve incluir uma amostra de controle de sangue total pareada para excluir variantes CHIP e evitar erros de identificação.

–  33% dos entrevistados votaram a favor da terapia com inibidor de PARP em algum momento durante o curso da doença.

No estudo TOPARP, também não houve respostas ao olaparibe entre 18 pacientes avaliáveis com Alterações de CDK12.

–  53% votaram contra o inibidor de PARP para pacientes com uma aberração genômica patogênica de CDK12 (linha germinativa/somática ou somática isolada).

A Coorte B do estudo PROfound – no qual os pacientes tiveram alterações em genes DDR diferentes de BRCA1, BRCA2 ou ATM – incluiu apenas 12 pacientes com alterações de CHEK2; portanto, a atividade antitumoral do olaparibe nesses pacientes não está clara. Pacientes com alterações de CHEK2 também são escassamente representados em outros estudos publicados de inibidores de PARP no câncer de próstata. Além disso, há poucos dados sobre o papel do escore HRD na seleção de terapias para esses pacientes. Não há consenso para da terapia com inibidor de PARP em algum momento durante o curso da doença.

Conclusão e consenso

87% para recomendar aconselhamento e/ou testes germinativos para a maioria dos pacientes com câncer de próstata metastático.

80% solicitar testes germinativos antes do aconselhamento (desde que a regulamentação local permita)

77% recomendar aconselhamento genético/teste germinativo para pacientes com câncer de próstata localizado e história familiar positiva.

76% realizar testes genômicos tumorais (somáticos) após progressão com ARPI

88% testar alterações nos genes DDR baseados em tecidos para selecionar a terapia PARPi para pacientes sem variante germinativa identificada, 96% dos membros do painel votaram ainda que que preferiam testar tecido de biópsia recente,

76% dos membros do painel votaram a favor da terapia com PARPi para pacientes com alteração patogênica, monoalélica, somática (não germinativa) BRCA1/2

 

Comentários Finais

Após a leitura deste artigo deve-se ter em mente que o método usado na conferência de consenso captura a opiniões de especialistas, refletindo suas próprias realidades, que provavelmente diferem regional e internacionalmente. Lembremos que a “opinião de especialistas” às vezes pode estar errada. Isto é essencial ao considerar que algumas das questões para as quais houve consenso, apesar da falta de evidências robustas de apoio, se deve as vezes ao entusiasmo por novos tratamentos e tecnologias.

 

ANEXO 1 – Siglas

CaP – câncer de próstata avançado

APCCC – Conferência de Consenso do Câncer

HSPC -câncer de próstata hormônio-sensível

mHSPC – câncer de próstata metastático sensível a hormônios

mCRPC – câncer de próstata metastático resistente à castração

PSMA – Ligantes do antígeno de membrana específico da próstata

ARPI – inibidor da via do receptor androgênico

ADT – terapia de privação androgênica

OS – sobrevida global

NGI – imagens de nova geração

GnRH – hormônio liberador de gonadotropina

MDT – terapia direcionada a doença metastática

PARP – poliadenosina difosfato-ribose polimerase

HRD – deficiência de recombinação homóloga

CHIP – hematopoiese clonal de potencial intermediário

 

Dr.  Antonio Cassio Assis Pellizzon
Head Divisão de Radioterapia
AC Camargo Cancer Center
instagram: @cassiopellizzon

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