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Associação de volume de doença Metastática Óssea com Benefício de Sobrevida em Radioterapia da Próstata em pacientes com câncer de próstata metastático recém-diagnosticado

Uma análise secundária de um ensaio clínico randomizado

JAMA Oncol. 2021;7(4):555-563. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7857

Uma das duvidas que temos em relação ao tratamento dos pacientes com Câncer de Próstata que se apresentam com metástase ao diagnostico é sobre o beneficio do tratamento local da próstata em adição ao tratamento sistêmico com Hormonioterapia associado ou não a Docetaxel .

Dois estudos clínicos randomizados para responder essa questão, HORRAD e STAMPEDE não mostraram ganho de Sobrevida Global, somente ganho de sobrevida livre de recidiva, quando analisaram todos os pacientes, mas sugeriram, em análise de pacientes somente com baixa carga metastática, o beneficio do tratamento local.

A controvérsia é sobre como definir “baixa carga metastática” e o limiar do efeito de volume de metástase para homens com câncer de próstata metastático (mPCa)  recém-diagnosticado.

Além disso, o papel da RT de próstata no tratamento para homens com apenas linfonodos não regionais (NRLN) ou metástases viscerais não foi relatado.

Este estudo foi uma análise retrospectiva, utilizando dados do  STAMPEDE M1 Trial,  para explorar o  beneficio do tratamento local, de acordo com o volume  de doença metastática óssea e a influência do acometimento nodal ou visceral ,isolados ou concomitantes, em pacientes com mPCa recém-diagnosticado.

No desenho do estudo original, pacientes foram randomizados 1:1 para Tratamento padrão de primeira linha (SOC) ou SOC mais radioterapia Prostática

Os locais metastáticos foram avaliados por imagem convencional (Cintilografia óssea, tomografia computadorizada/ressonância magnética)

Os exames ósseos, pré-tratamento, foram centralizados e as contagens de metástase foram analisadas retrospectivamente.

O SOC compreendeu a terapia deprivação de andrógeno (ADT), com docetaxel permitido em pacientes randomizados após 17 de dezembro de 2015.

Os pacientes alocados na RT receberam 55 Gy em 20 frações diárias em 4 semanas ou 36 Gy em 6 frações semanais em 6 semanas.

Quatro subgrupos foram criados com base nesses parâmetros: apenas metástase linfonodo não regional -NRLN (M1a), 3 ou menos sítios de  metástase óssea (±NRLN) e 4 ou mais metástases ósseas (±NRLN) e Quaisquer metástases viscerais/outras

Foram analisados 1939 pacientes dos 2061 randomizados no estudo original (94%) no período de 22 de janeiro de 2013 a 02 de setembro de 2016 (Exclusão por exames de imagem não convencional e cintilografias que não puderam ser centralizadas)

A idade mediana foi de 68 (63-73) anos e Nível PSA mediano pré-ADT foi de 98 (33-313)  ng/mL.

Dos 1939 pacientes incluídos, 1587 (82%) tinha metástases ósseas com ou sem metástase NRLN adicional, 181 (9%) apresentaram apenas metástase NRLN (M1a) e 171 (9%) tinha metástase visceral/outra.

O seguimento mediano foi de 37 meses (24-48)

Houve evidências de heterogeneidade do efeito de tratamento na sobrevida em relação ao número de metástases ósseas. O Efeito na sobrevida diminui com a aumento no número de metástases.

Analisando a população geral, pacientes com 1,2 a 3 metástases ósseas a Rxt da próstata foi associada a uma melhora absoluta de 8,5%, 6,2% e 5,8% em 3 anos, respectivamente.

Em relação a SLR, houve evidência de uma interação de tratamento com contagem de metástases ósseas, com a IC superior 95% cruzando a linha de equivalência em torno de 9 metástases ósseas

A Rxt de próstata foi associada a melhoria nas taxas de SLR de 3 anos absolutas de 21,5%, 10,1%, 14,2% e 8,84% em subpopulações de pacientes com 1, 2, 3 e 4 metástases ósseas.

Na análise dos 1939 pacientes:

  • SG estimada em 3 anos com menor ou igual a 3 metástases foi de 73% para SOC versus 83% para SOC+Rxt ( HR0.65 IC 95%, 0,49-0,85)
  • Com 4 metástases ósseas ou mais, o benefício estimado de sobrevida da Rxt da próstata, diminuiu continuamente, com a estimativa de cruzamento da linha de equivalência em 8 metástase óssea.
  • Benefício de sobrevida em pacientes com metástases ósseas de 4 a 7 não ficou evidente na análise baseada em subgrupos e subpopulações
  • SG estimada em 3 anos com maior igual a 4 e menor igual 7 metástases foi 69% SOC versus 62% SOC+Rxt ( HR1.39 IC 95%, 0,96-2,00)
  • SG estimada em 3 anos com mais de 7 metástases foi 46% SOC versus 47% SOC+Rxt ( HR1.03 IC 95%, 0,84-1,25)

Na Análise de 1272 pacientes somente com metástase Óssea

  • SG estimada em 3 anos menor igual a 3 metástases : 77% SOC x 86% SOC+Rxt (HR67 IC 95% 0.46 – 0.97)
  • SG estimada em 3 anos maior 4 metástases : 54% SOC x 56% SOC+Rxt (HR07 IC 95% 0.87 – 1.32)
  • SLR estimada em 3 anos menor igual a 3 metástases : 36% SOC x 56% SOC+Rxt (HR56 IC 95% 0.44 – 0.72)
  • SLR estimada em 3 anos maior 4 metástases : 16% SOC x 17% SOC+Rxt (HR85 IC 95% 0.72 – 0.99)

Quando analisamos os 577 pacientes com 3 ou menos metástases ósseas com ou sem NRLN e sem metástase visceral, a Rxt de  próstata melhorou a sobrevida em 3 anos estimada de 85% com SOC mais RT e 75% com SOC (HR, 0,64; IC 95%, 0,46-0,89;).

Quando analisamos1010 pacientes com 4 ou metástases ósseas com ou sem NRLN e sem metástase visceral,  não houve evidência do benefício de sobrevida da Rxt de próstata  (HR 1,12; IC 95%, 0,93-1,34).

No subgrupo de 181 pacientes com apenas NRLN metástase (M1a), não houve benefício de sobrevida da Rxt próstata (HR, 0,60; IC 95%, 0,33-1,09) apesar de um ganho absoluto de sobrevida em 3 anos de 7% (73% para SOC e 80% para SOC + Rxt)

Evidência de melhora no SLR com Rxt próstata com apenas metástase NRLN (HR, 0,63; IC 95%, 0,42- 0,94) com ganho absoluto de SLR estimados em 3 anos de 22% (29% com SOC para 51% com SOC e Rxt)

Análises em pacientes com qualquer metástase visceral não mostrou nenhuma evidência de benefício da adição de Rxt de próstata em SG ou SLR (SG HR, 0,89; IC 95%, 0,55-1,42; SLR HR, 0,98; IC 95%, 0,68- 1,39)

De acordo com dados já apresentados acima, foi identificado uma classificação de carga metastática na qual a baixa carga foi definida como pacientes apenas NRLN ou 3 ou menos metástases ósseas com ou sem NRLN, independentemente da localização axial ou extra axial e sem qualquer metástase visceral/outra. Todos os outros caíram em uma categoria de alta carga.

A Rxt da próstata melhorou a SG e a SLR em pacientes com baixa doença de carga metastática (SG HR, 0,62; IC 95%, 0,46-0,83, P = 0,001; FFS HR, 0,57; IC 95%, 0,47-0,70, P < 0,001) Houve heterogeneidade no efeito de tratamento da Rxt sobre a sobrevida (p = 0,003) e SLR ( p = 0,002) com efeito mais claro para pacientes com baixa carga  doença que para alta carga.

O benefício da Rxt de próstata em SG e SLR, para os pacientes com doença de baixa carga, foi independente da idade, nível de PSA pré-ADT, Performance  status, escore Gleason, estágio tumoral, estágio nodal regional, Fracionamento de Radioterapia ou uso de Docetaxel

Análise deve ser criteriosa pelas limitações do estudo:

  • Ser uma análise retrospectiva, embora os dados sobre a carga metastática óssea quantitativa estivessem disponíveis para a maioria dos pacientes (94%). Houve também falta de informação sobre quantidade de linfonodos e metástase visceral,
  • Somente 20% dos pacientes usou Docetaxel no tratamento padrão de primeira linha e por isso não há evidência para o uso combinado deste com RT e nem do efeito da combinação com ADT em doença M1. O valor da Rxt de próstata combinado com abiraterona e docetaxel está sendo testado no teste PEACE-1(NCT01957436).
  • Os dados não podem ser traduzidos para pacientes com estadiamento com novas modalidades de imagem usando como PET Ga-PSMA ou ressonância magnética do corpo inteiro

Dra. Ana Luiza Fassizoli da Fonte

Membro da Sociedade Brasileira de Radioterapia
Coordenadora do Serviço de Radioterapia do Hospital de Câncer de Pernambuco
Coordenadora da Residência Médica em Radioterapia do IMIP

Instagram:
@analuizafassizoli

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