O papel da radioterapia pós mastectomia (PMRT) em pacientes com tumores estádios I e II e fatores de risco intermediário, como maior tamanho tumoral, grau 3 (G3) ou invasão linfovascular positiva (ILV+), ainda é debatido na literatura. Ensaios clínicos randomizados, como o Dinamarquês e Canadense, publicados em 1997 e 1999, respectivamente, demonstraram benefícios em recidiva locorregional (RLR) e na sobrevida global (SG) em 10 anos em pacientes com pN+ que receberam radioterapia adjuvante. Uma metanálise do Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), publicada em 2014, avaliou estudos de PMRT e observou que, dentre as pacientes pN1, a incidência cumulativa de RLR como primeiro evento em 10 anos foi 16,5% menor nas pacientes que receberam PMRT. Além disso, a SG em 20 anos dessas pacientes foi 7,9% maior. No entanto, é importante observar que os tratamentos sistêmicos adjuvantes utilizados nos estudos avaliados são considerados subótimos atualmente. Além disso, o desenvolvimento de novas ferramentas de estratificação, como o perfil hormonal e o status HER2, introduziu novos medicamentos no tratamento do câncer de mama.
Com os avanços na terapia sistêmica e a redução da mortalidade pela doença, a relevância da PMRT na prática atual tem sido questionada, sobretudo nas pacientes com 1-3 linfonodos axilares comprometidos ou pN0 que apresentem outros fatores de risco.
O SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy after Mastectomy) trial é um ensaio clínico randomizado fase 3 multicêntrico que visou avaliar a omissão da PMRT em mulheres com câncer de mama de risco intermediário. Foram incluídas pacientes com doença pT1-2 pN1, pT2 pN0 G3 com ou sem ILV+ e pT3 pN0; que foram submetidas à mastectomia, abordagem axilar e terapia sistêmica adjuvante. A abordagem axilar consistiu em biópsia de linfonodo sentinela (BLS), amostragem de 4 linfonodos ou esvaziamento axilar (EA), sendo que todas as pacientes pN1 foram obrigatoriamente submetidas à ressecção de pelo menos 8 linfonodos. O tratamento sistêmico adjuvante, composto por antracíclico ou taxano, hormonioterapia e terapia anti-HER2, foi administrado a critério do médico assistente, com base nas características do tumor. Entre 2006 e 2013, 1.679 pacientes foram randomizadas 1:1 em dois braços: um braço recebeu radioterapia (RT) adjuvante na parede torácica (845 pacientes), enquanto o outro grupo não recebeu RT adjuvante na parede torácica (843 pacientes). O tratamento com RT consistia em 40–50Gy/15–25 frações na parede torácica. A irradiação da axila foi proibida, mas a irradiação nodal da fossa supraclavicular (FSC) e mamária interna (MI) foi incentivada em ambos os grupos se houvesse linfonodo axilar nível II patologicamente comprometido. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global (SG) em 10 anos, enquanto os desfechos secundários incluíram recidiva em parede torácica, RLR, sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida livre de metástase à distância (SLMD), causas de morte e toxicidades agudas ou tardias relacionadas à RT.
Das pacientes avaliadas, aproximadamente 50% em ambos os braços tinham tumores G3. Além disso, cerca de 70% das pacientes de cada braço eram pN1, dentre as quais, apenas 11% tinham três linfonodos comprometidos no braço que recebeu RT, em comparação com 13% no braço que não recebeu RT. Em relação à abordagem nodal, aproximadamente 30% dos pacientes em ambos os grupos foram submetidos à esvaziamento axilar após BLS positiva, enquanto 48% das pacientes do braço com RT e 43% das pacientes do braço sem RT foram submetidos à esvaziamento axilar upfront.
Após 10 anos de seguimento, não houve diferença significativa entre os grupos em RLR, SLD e SLMD. O braço submetido à RT apresentou menor risco de recidiva em parede torácica (1,1% vs 2,5%; HR 0,45; IC95% 0,2-0,99), porém este benefício foi considerado mínimo, visto que a diferença foi inferior a 2 pontos percentuais. As toxicidades relacionadas à RT foram, em sua maioria, leves, com pneumonite ≥G2 ocorrendo em menos de 2% das pacientes do estudo e sem diferença entre os braços (OR 2,59; IC95% 0,97-8,12). Não foi observada diferença em SG entre os grupos (81,4% vs 81,9%; HR 1,04; IC95% 0,82–1,3), no entanto, análise de subgrupo revelou menor SG em pacientes triplo negativas submetidas à RT (HR 1,91; IC95% 1,06-3,46).
Embora os resultados deste estudo sugiram inicialmente a possibilidade da omissão da PMRT, é crucial considerar a seleção de pacientes e a abordagem cirúrgica utilizada. Cerca de um quarto das pacientes eram pT2N0, com histologia G3 ou ILV+, as quais foram submetidas à mastectomia, ou seja, pacientes que normalmente não seria indicada PMRT. Além disso, todas as pacientes com BLS positiva foram submetidas a EA, com ressecção de, no mínimo, 8 linfonodos. Estudos como o ACOSOG Z0011 e o NSABP B32, mostraram que 35-45% das pacientes com 1-3 linfonodos sentinelas positivos apresentam metástases adicionais em linfonodos não sentinela, e 10-20% têm 4 ou mais linfonodos positivos quando o esvaziamento é realizado. Por outro lado, os estudos ACOSOG Z001 e AMAROS demonstraram não ser necessário EA, com resultados oncológicos equivalentes quando realizada BLS seguida de irradiação nodal. Portanto, é importante reconhecer que a amostra do estudo não reflete a prática clínica atual, onde não é realizado EA rotineiro após BLS positiva. Além disso, o estudo avaliou a irradiação da parede torácica com cobertura nodal não padronizada e diferente da preconizada pelo EBCTCG e Danish 82b/82c, que inclui irradiação do plastrão, axila níveis I, II e III, FSC e, frequentemente, MI, a qual foi associada a maior sobrevida a longo prazo. Por fim, os estudos Danish 82b/82c, cujas curvas de sobrevida só se separaram após cerca de 10 anos de seguimento, demonstraram redução significativa na mortalidade por câncer de mama em 15 anos, de 48% para 36%, e na falha locorregional, de 32% para 9%, em mulheres com 1-3 linfonodos positivos, o que sugere que os benefícios da PMRT são de longo prazo e que um seguimento de 10 anos seria insuficiente. Por estes motivos, não é possível afirmar com segurança que a omissão da PMRT não acarretará em prejuízo em sobrevida das pacientes a longo prazo.
Link para o artigo: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2412225
Thais Papotti
Radioterapeuta no Instituto de Oncologia e Radioterapia de Guarulhos e Nucleon Radioterapia e Física Médica
Membro titular da SBRT
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