Contexto
Os tumores de orofaringe HPV relacionados apresentam prognóstico favorável com as terapias atuais, o que torna a redução das toxicidades tardias associadas ao tratamento e o desenvolvimento de estratégias seguras de descalonamento objetivos centrais dos estudos mais contemporâneos. Nesse cenário, a radioterapia de intensidade modulada com prótons (IMPT) surge como uma modalidade interessante, tendo sido proposta como estratégia de desintensificação, por permitir redução na dose sobre os tecidos normais adjacentes ao alvo. Até recentemente, a evidência de nível 1 comparando IMPT com radioterapia de intensidade modulada com fótons (IMRT) para tumores de orofaringe localmente avançados era inexistente. Em 2026, dois ensaios clínicos de fase 3 foram publicados na Lancet com resultados aparentemente divergentes: o estudo americano de Frank et al., publicado em janeiro, e o estudo britânico TORPEdO, publicado em março. A análise comparativa desses dois ensaios é fundamental para contextualizar o papel da protonterapia no câncer de orofaringe.
O estudo TORPEdO
O TORPEdO foi um ensaio clínico de fase 3, randomizado, conduzido em 20 hospitais do National Health Service (NHS) no Reino Unido. Eram elegíveis para o estudo pacientes com tumores de orofaringe localmente avançados com proposta de radioterapia concomitante à quimioterapia, não submetidos à neoadjuvância e com indicação de tratamento bilateral do pescoço. Entre fevereiro de 2020 e junho de 2023, 205 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para IMPT (n=136) ou IMRT (n=69). Todos receberam 70 Gy em 33 frações concomitante a dois ciclos de cisplatina a cada 03 semanas na dose de 100 mg/m². A população foi predominantemente do sexo masculino (80%) com 96% apresentando tumores p16 positivo, 48% tumores T3-T4 e 22% com acometimento linfonodal bilateral. Os desfechos primários, avaliados em 12 meses, foram: (1) dependência de gastrostomia ou perda ponderal grave (≥20% em relação ao peso basal) e (2) escore de qualidade de vida avaliando aspectos relacionados à salivação, paladar, mastigação, deglutição, fala e aparência denominado University of Washington quality of life (UW-QoL).
Os resultados não demonstraram diferença significativa entre IMPT e IMRT em nenhum dos desfechos primários avaliados. A dependência de gastrostomia em 12 meses foi de 2% em ambos os grupos. Vale destacar que esse desfecho foi avaliado 12 meses após a conclusão do tratamento. Quando avaliamos a evolução ao longo dos meses pós-tratamento, observamos que o uso de sonda de alimentação gastroenteral em qualquer momento antes, durante ou após o tratamento foi menor no grupo IMPT (61 [45%] de 135) do que no grupo IMRT grupo (40 [58%] de 69), embora deva ser enfatizado que o uso profilático de sonda foi menos comum no grupo IMPT (35 [26%] de 135 versus 26 [38%] de 69). Após 12 meses do tratamento, perda ponderal grave estava presente em 18% dos pacientes no grupo IMPT versus 6% no grupo IMRT (OR 2,80; IC 97,5% 0,75–10,4; p=0,079) — uma tendência numericamente desfavorável à IMPT, embora sem significância estatística. Já o escore UW-QoL composto aos 12 meses foi de 78,3 no grupo IMPT versus 77,1 no grupo IMRT (diferença de 1,3 pontos; IC 97,5% −3,7 a 6,2; p=0,56). As pontuações diminuíram durante a radioquimioterapia e depois aumentaram progressivamente até 12 meses após o tratamento em ambos os grupos. As pontuações médias ajustadas foram de 70,8 (IC 99% 67,8 a 73,9) no grupo IMPT versus 66,8 (62,4 a 71,3) no grupo IMRT (diferença 4·0 [IC 99% –1·4 a 9·5]) aos 3 meses e de 81,6 (78,8 a 84,5) no grupo IMPT versus 79,9 (75,5 a 84,3) no grupo IMRT (diferença 1,7 [–3·6 a 7·0]) aos 24 meses.
Com relação aos desfechos oncológicos, com seguimento mediano de 28,3 meses, a sobrevida livre de recorrência locorregional em 24 meses foi de 94% com IMPT e 97% com IMRT (HR 2,6; IC 99% 0,3–20,3; p=0,24) e a sobrevida global em 24 meses foi de 95% em ambos os braços (HR 1,6; IC 99% 0,3–8,8; p=0,47). Houve 14 eventos adversos graves em 12 pacientes, sem mortes relacionadas ao tratamento e os autores concluíram que, em cenários onde a protonterapia não é rotineiramente utilizada para tumores localmente avançados de orofaringe, a IMRT permanece como padrão de tratamento.
O estudo americano de Frank et al.
Já o estudo americano, conduzido em 21 centros nos Estados Unidos e liderado pelo MD Anderson Cancer Center, randomizou 440 pacientes na proporção 1:1 para IMPT (n=221) ou IMRT (n=219) entre outubro de 2013 e maio de 2022. Todos receberam 70 Gy em 33 frações, com terapia sistêmica concomitante definida localmente conforme diretrizes do NCCN — 91% receberam quimioterapia baseada em platina e 9% receberam cetuximabe. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), com margem de não inferioridade de 9 pontos percentuais em 3 anos e o seguimento mediano foi de 3,2 anos.
Os resultados demonstraram não inferioridade da IMPT para SLP (82,5% versus 83,0% em 3 anos; HR 0,88; IC 95% 0,57–1,35; p=0,005 para não inferioridade). Contudo, apesar de não ter havido ganho na SLP, a sobrevida global em 5 anos foi significativamente superior com IMPT: 90,9% versus 81,0% (HR 0,58; IC 95% 0,34–0,99; p=0,045), representando redução de 42% no risco de morte. As taxas de controle local, regional e à distância foram semelhantes entre os grupos. Além disso, a IMPT demonstrou redução significativa de toxicidades grau III ou mais tais como linfopenia severa (76% versus 89%), disfagia (31% versus 49%), xerostomia (33% versus 45%) além de menor dependência de gastrostomia 60 dias após o início do tratamento (26,8% versus 40,2%; p=0,018). Houve 9 mortes relacionadas ao tratamento (6 no grupo IMRT e 3 no grupo IMPT) e 27 mortes por progressão de doença (18 no grupo IMRT e 9 no grupo IMPT) e os autores concluíram que a IMPT é uma nova opção de tratamento padrão para o câncer de orofaringe.
Discussão
A aparente discordância entre os dois estudos merece análise cuidadosa, pois diversos aspectos metodológicos e clínicos podem explicar as diferenças observadas.
O primeiro e mais evidente fator é o tamanho da população randomizada em cada um dos estudos. O TORPEdO trial randomizou 205 pacientes na proporção 2:1, resultando em apenas 69 pacientes no braço controle (IMRT), o que limita substancialmente o poder estatístico do estudo em detectar diferenças clinicamente relevantes. O estudo americano, com 440 pacientes na proporção 1:1, possui poder estatístico consideravelmente maior. Essa diferença é particularmente relevante para desfechos como toxicidade e sobrevida, para os quais diferenças absolutas moderadas podem não atingir significância estatística em amostras pequenas.
O segundo fator é o tempo de seguimento. O TORPEdO avaliou seus desfechos primários em 12 meses, com seguimento mediano de 28,3 meses para os desfechos oncológicos. O estudo americano teve seguimento mediano de 38,4 meses e reportou desfechos em 3 e 5 anos. Essa diferença é crucial porque, conforme discutido por Frank et al., a separação das curvas de sobrevida entre IMPT e IMRT ocorreu a partir dos 3 anos de seguimento, possivelmente refletindo efeitos tardios que possam ser secundários ao tratamento. Com seguimento mais curto, o TORPEdO pode simplesmente não ter capturado essas diferenças tardias. Sendo assim, a discrepância nos resultados de sobrevida global deve ser interpretada com cautela.
O terceiro fator diz respeito aos desfechos primários escolhidos. O TORPEdO priorizou desfechos funcionais e de qualidade de vida tardios avaliados 12 meses após o término do tratamento (dependência de gastrostomia e escore UW-QoL), enquanto o estudo americano utilizou sobrevida livre de progressão como desfecho primário e avaliou o impacto da técnica de tratamento na toxicidade aguda secundária ao tratamento. Essa escolha reflete filosofias diferentes: o TORPEdO buscava demonstrar superioridade da IMPT na redução da toxicidade funcional, enquanto o estudo americano buscava demonstrar não inferioridade oncológica.
O quarto e extremamente importante fator foi o crossover entre os braços de tratamento que foi significativamente alto no estudo americano podendo ter introduzido possíveis vieses nos resultados alcançados. No estudo do MD Anderson, 23% dos pacientes modificaram o braço após a randomização e antes do início do tratamento, principalmente por questões de cobertura de seguro de saúde: 28% dos pacientes no braço do IMPT receberem IMRT e 38% no braço do IMRT receberam IMPT. Embora o crossover tenha sido antecipado no desenho do estudo e as análises por intenção de tratar e por protocolo tenham sido consistentes, essa taxa de crossover pode ter atenuado as diferenças entre os grupos na análise por intenção de tratar. No TORPEdO trial, o crossover não parece ter sido um problema relevante, o que paradoxalmente poderia ter favorecido a detecção de diferenças reais — caso existissem.
Outro fator a ser considerado e amplamente discutido pelos autores no estudo americano é a hipótese biológica da linfopenia. Frank et al. propõem que a linfopenia induzida pela IMRT — significativamente mais frequente do que com IMPT (89% vs. 76%) — pode ter efeitos deletérios tardios sobre a imunidade antitumoral, contribuindo para maior mortalidade após progressão no grupo IMRT. Essa hipótese é consistente com a separação tardia das curvas de sobrevida e com a observação de que pacientes tratados com IMRT parecem morrer mais rapidamente após progressão. O TORPEdO, com seguimento mais curto, não teve oportunidade de avaliar adequadamente essa hipótese.
Por fim, é importante considerar o contexto dos sistemas de saúde. O TORPEdO foi conduzido inteiramente no NHS britânico, com centros de protonterapia relativamente novos e experiência institucional em IMPT potencialmente menor do que a dos centros americanos, alguns dos quais — como o MD Anderson — possuem décadas de experiência com protonterapia. A hipótese de que a curva de aprendizado institucional possa ter influenciado a qualidade dos planos de IMPT e, consequentemente, os resultados dosimétricos e clínicos, embora não possa ser comprovada merece ser considerada nesse cenário. Além disso, é imprescindível destacar que a própria “IMRT contemporânea” não é um comparador estático. Ensaios como o DARS mostraram que estratégias de IMRT otimizadas para deglutição podem melhorar escores funcionais (MDADI) em 12 meses versus IMRT padrão, sugerindo que a qualidade e filosofia do planejamento/constraints e a ênfase na preservação funcional podem influencias significativamente os desfechos funcionais reportados pelo paciente independentemente da partícula utilizada no tratamento. Se a IMRT britânica no TORPEdO incorporou práticas avançadas de “swallowing sparing” além de suporte de reabilitação bem estruturado, o ganho incremental da IMPT pode se tornar menor do que em cenários em que a IMRT é menos otimizada.
Conclusões e Considerações finais
Os dois estudos não são necessariamente contraditórios, mas sim complementares. O TORPEdO demonstra que, num cenário com IMRT de alta qualidade e seguimento relativamente curto, as diferenças funcionais entre IMPT e IMRT podem ser modestas ou inexistentes. O estudo americano, com maior poder estatístico e seguimento mais longo, sugere que os benefícios da IMPT podem se manifestar tardiamente, possivelmente mediados pela redução de toxicidades crônicas e da linfopenia secundárias ao tratamento. Ambos os estudos concordam que o controle locorregional é equivalente entre as modalidades. O seguimento continuado do TORPEdO será essencial para determinar se diferenças tardias surgirão ou não com o tempo de seguimento maior. Enquanto isso, a decisão clínica deve considerar a disponibilidade local de terapia com prótons, a experiência institucional, o perfil do paciente e a expectativa de sobrevida a longo prazo. Para a comunidade de radio-oncologia, esses dois ensaios representam um marco na construção de evidência de nível 1 para a protonterapia em tumores de cabeça e pescoço, e reforçam a necessidade de ensaios adicionais e de seguimento prolongado para definir com precisão o papel de cada modalidade.
O artigo pode ser acessado no link – https://doi.org/10.1016/S0140-6736(26)00314-4
Diego Chaves Rezende Morais
Rádio-Oncologista Oncoclínicas Recife e Hospital Santa Águeda Caruaru-PE
Sócio Titular SBRT
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