O câncer de pulmão continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, sendo o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) responsável pela maioria dos casos. Em todos os estágios da doença, a radioterapia desempenha um papel fundamental, desde a radioterapia estereotáxica (SBRT) para doença inoperável em estágio inicial até a quimiorradioterapia para casos localmente avançados, radioterapia pós-operatória em caso de tumor residual microscópico após ressecção cirúrgica, bem como tratamento paliativo e ablativo local em cenários metastáticos.
Avanços na terapia sistêmica, incluindo inibidores de checkpoint (ICI) e inibidores de tirosina quinase (TKI) melhoraram a sobrevida de pacientes com CPCNP avançado e, mais recentemente, foram combinados com radioterapia para doença localmente avançada. No entanto, recidivas locorregionais e metástases à distância, particularmente nos pulmões, continuam sendo padrões frequentes de falha.
Em pacientes com recidivas intratorácicas após radioterapia prévia, as opções de tratamento são frequentemente limitadas. Um novo curso de tratamento com radioterapia representa uma abordagem terapêutica potencial para pacientes selecionados, oferecendo controle tumoral duradouro, mas com risco aumentado de toxicidade.
Dados prospectivos para orientar a seleção de pacientes e o planejamento do tratamento para novo curso de radioterapia torácica em CPNPC permanecem escassos, particularmente na era da imunoterapia e de terapias alvo. Diante do fato, a Sociedade Europeia de Radioterapia e Oncologia (ESTRO) e a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) propuseram uma classificação que distingue diferentes formas de reirradiação: tipo 1 (sobreposição de volumes irradiados), tipo 2 (volumes não sobrepostos com potenciais preocupações cumulativas de toxicidade) e irradiação repetida em um mesmo órgão (radioterapia consecutiva no mesmo órgão sem sobreposição ou preocupações significativas com toxicidade). Ainda não se sabe se essas formas distintas de reirradiação estão associadas a desfechos oncológicos e perfis de toxicidade diferenciados.
Foi avaliada a eficácia e a segurança da reirradiação torácica com intenção curativa uma coorte contemporânea de pacientes com CPNPC, classificados de acordo com a definição ESTRO/EORTC.
Trta-se de um estudo retrospectivo realizado no Hospital Universitário de Zurique, que incluiu pacientes com ≥ 18 anos de idade submetidos a reirradiçao torácica radical para CPNPC entre janeiro de 2015 e junho de 2023. Doses radicais foram definidas como doses equivalentes ≥ 40 Gy em frações de 2 Gy (EQD2), administradas por meio de terapia de arco modulado volumétrico (VMAT). Tratamentos com SBRT foram permitidos. Não houve restrições quanto à dose ou técnica do primeiro ciclo de radioterapia torácica.
Os Critérios ESTRO/EORTC foram divididos em três categorias:
O tipo 1 de reirradiação foi definido por uma sobreposição entre o primeiro volume irradiado e o volume irradiado de retratamento, avaliado usando a linha de isodose de 50%.
O tipo 2 de reirradiação incluiu casos em que os volumes irradiados não se sobrepuseram, mas levantaram preocupações quanto à toxicidade, visto que as doses cumulativas excederam as restrições padrão de órgão em risco (OAR) para um primeiro ciclo de radioterapia.
E por fim, o de reirradiaçao incluindo casos de irradiação de um mesmo órgão sem sobreposição e em que as doses cumulativas permaneceram dentro das restrições padrão. Nos casos em que planos de tratamento anteriores não estavam disponíveis para pacientes externos, as estimativas de dose foram reconstruídas usando os parâmetros de tratamento relatados.
Cada distribuição de dose acumulada foi revisada por um físico médico para garantir a precisão e a consistência na avaliação da dose. Durante o período do estudo, não havia protocolos institucionais formais de reirradiação ou restrições de dose em vigor e as decisões de planejamento do tratamento foram tomadas caso a caso.
Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Para desfechos primários foram considerados sobrevida global (SG), definida como o tempo desde a conclusão da radioterapia até a morte; sobrevida livre de progressão (SLP), como o tempo até a progressão da doença ou morte. A sobrevida livre de falha à distância (SFLD) foi o tempo até a progressão à distância ou morte. A ausência de falha local (FFLF) foi o tempo até a falha local. As falhas foram categorizadas como locais (progressão dentro da região irradiada), locorregionais (recorrência nodal fora da região irradiada) ou distantes (doença metastática). O intervalo livre de terapia sistêmica foi definido como o tempo desde a radioterapia até o primeiro início ou mudança da terapia sistêmica. Os eventos adversos foram classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), versão 5.0. O intervalo livre de toxicidade de alto grau foi definido como o tempo até a toxicidade de primeiro grau ≥ 3 (CTCAE v5.0).
Em relação aos fatores prognósticos, foram avaliados: idade, status performance (ECOG), tipo de reirradiação, histologia, localização do tumor, status da doença (recorrência, metástase, novo tumor primário), terapia sistêmica no momento do diagnóstico, tipo de terapia sistêmica (imunoterapia vs. outra), dose prescrita (<60 Gy EQD2 vs. ≥ 60 Gy EQD2), uso de SBRT, volume tumoral bruto (VBT) (abaixo vs. acima da mediana) e tempo desde a radioterapia anterior (<1 ano vs. ≥ 1 ano).
Dos 1.212 pacientes rastreados, 150 preencheram os critérios de inclusão: 72 (48%) receberam reirradiação tipo 1, 34 (22,7%) tipo 2 e 44 (29,3%) tipo 3 (irradiação repetida do órgão). Cinquenta e oito (38,7%) foram submetidos a ciclos adicionais de radioterapia torácica, com um máximo de cinco ciclos. A coorte incluiu 93 (62%) homens, com mediana de idade de 68 anos (intervalo interquartil (IIQ) 62-74, intervalo 36-87). Cento e vinte e três (82%) pacientes eram fumantes atuais ou ex-fumantes. Adenocarcinoma foi a histologia mais comum (n = 85, 56,7%), seguido por carcinoma espinocelular (n = 41, 27,3%).
Antes da reirradiacao, biópsia foi realizada em 30,7% dos casos e PET-CT foi a modalidade de imagem mais frequentemente utilizada (93,3%).
Os estágios da doença diferiram de acordo com o cenário de tratamento: para a reirradiação tipo 1, a mais comum foi a recorrência locorregional (50%); para a reirradiação tipo 2, a progressão metastática (61,8%); e para irradiação repetida de órgãos, progressão metastática (52,3%). Os tumores estavam localizados perifericamente (58,7%), seguidos por localização ultracentral (30%) e central (11,3%). Os tumores centrais foram mais comuns na reirradiação tipo 1 (18,1%), enquanto a irradiação repetida de órgãos envolveu predominantemente tumores periféricos (79,5%). A dose mediana de prescrição no retratamento foi de 60 Gy EQD (IQR 52,6–71,3, intervalo 40–83,3), administrada em uma mediana de 5 frações (IQR 5–10, intervalo 3–33). SBRT foi aplicada em 122 retratamentos (81,3%).
Antes do retratamento, 56 (37,3%) pacientes estavam recebendo qualquer forma de tratamento sistêmico. O acompanhamento mediano foi de 41 meses (intervalo de confiança (IC) de 95%: 31,3–67,2). A SG mediana em toda a coorte foi de 26,3 meses (IC de 95%: 24–37,8), com taxas de SG em 1, 2 e 3 anos de 77,5%, 58,1% e 39,8%, respectivamente. A PFS mediana foi de 5,3 meses (IC de 95%: 3,9–6,7), com taxas de PFS em 1, 2 e 3 anos de 26,8%, 17,9% e 12,8%. Não foram observadas diferenças significativas na OS ou PFS entre os subgrupos (p = 0,43 e p = 0,58, respectivamente). A DFFS mediana foi de 6,7 meses (IC de 95%: 5,3–9,1), com taxas de 1, 2 e 3 anos de 34,7%, 23,7% e 15,3%, respectivamente (p = 0,74) (Fig. 1C). A FFLF mediana foi de 59 meses (IC de 95%: 21,4-NR), com taxas de 1, 2 e 3 anos de 72,2%, 56,4% e 50,5%. A FFLF diferiu significativamente entre os subgrupos (p = 0,043) (Fig. 1D). O intervalo mediano sem terapia sistêmica não foi atingido (IC 95%: 63,5-NR), com taxas de 1, 2 e 3 anos de 72,3%, 66,6% e 64,2%, respectivamente (p = 0,002) (Fig. E6).
A incidência geral de toxicidade grave após reirradiacao torácica radical foi moderada. Toxicidade de grau 3 ou superior ocorreu em 11 (7,3%) pacientes, sendo pneumonite grau 3 o evento adverso mais frequentemente observado (n = 4, 2,7%). As taxas de pneumonite variaram significativamente entre os subgrupos, com a repetição da irradiação do órgão associada a uma maior incidência em comparação à reirradiação tipo 1 (9,1% vs. 0%, p = 0,02) (Fig. 2). As toxicidades de grau 3 restantes incluíram dispneia (n = 2, 1,3%), hemorragia broncopulmonar (n = 2, 1,3%) e outras (n = 2, 1,3%). Nenhum paciente desenvolveu toxicidade de grau 4.
Um paciente apresentou ruptura esofágica fatal 16 meses após o novo curso de radioterapia. A maioria das toxicidades desenvolveu-se nos primeiros seis meses após a radioterapia. Eventos de toxicidade tardia, ocorrendo além de um ano, foram infrequentes. Entre os pacientes com pneumonite, os sintomas foram geralmente controláveiscom corticosteroides, embora um paciente tenha necessitado de hospitalização para suporte de oxigênio.
Um pior estado de desempenho do ECOG (HR = 2,04, IC 95%: 1,16–3,46, p = 0,01) e um GTV maior (HR = 1,7, IC 95%: 1,08–2,53, p = 0,02) foram significativamente associados a uma sobrevida global mais curta. O uso de SBRT foi associado a melhor sobrevida global (HR = 0,43, IC 95%: 0,27–0,69, p = 0,001), maior tempo de sobrevida livre de progressão (DFFS) (HR = 0,59, IC 95%: 0,38–0,91, p = 0,02) e maior tempo de sobrevida livre de progressão (FFLF) (HR = 0,29, IC 95%: 0,16–0,52, p < 0,001).
O desenvolvimento da doença em um intervalo sem terapia sistêmica e uma duração superior a um ano desde a radioterapia prévia foram associados à melhora da DFFS (HR = 0,55, IC 95%: 0,38–0,80, p = 0,002; HR = 0,66, IC 95%: 0,45–0,97, p = 0,04). O grupo de irradiação repetida de órgãos demonstrou FFLF significativamente maior do que a reirradiação tipo 1 e tipo 2 (HR = 0,46, IC 95%: 0,23–0,91, p = 0,03). Uma FFLF mais longa também foi observada em pacientes cuja doença foi diagnosticada em um intervalo sem terapia sistêmica (HR = 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,01) e naqueles com um intervalo de tratamento superior a um ano (HR = 0,53, IC 95%: 0,31–0,91, p = 0,02). Por outro lado, tumores maiores foram associados a pior FFLF (HR = 3,28, IC 95%: 1,79–6,02, p < 0,001).
A repetição da irradiação em um mesmo órgão foi associada a menores taxas de falência local, mas demonstrou aumento da incidência de pneumonite. Apesar dessas diferenças, os desfechos de sobrevida foram semelhantes entre os subgrupos de tratamento.
Este é o primeiro estudo a aplicar a classificação ESTRO/EORTC e a relatar as diferenças de desfechos correspondentes. A coorte incluiu pacientes com recidivas locorregionais, metástases e novos tumores primários, refletindo a prática real ao aplicar retratamentos torácicos com radioterapia.
A maioria dos pacientes foi estadiada de forma abrangente com PET/CT e RNM cerebral. Embora a biópsia antes do retratamento estivesse disponível em apenas 30,7%, isso corresponde aproximadamente à proporção de pacientes com recidivas locorregionais, para os quais a confirmação histopatológica pode ser mais relevante do que para doença metastática.
O status de desempenho do ECOG, o tamanho do tumor, a terapia sistêmica prévia e o tempo desde a radioterapia prévia emergiram como fatores prognósticos clinicamente relevantes. Notavelmente, um ECOG de 0-1 foi associado a uma melhor SG, enquanto tumores maiores e um intervalo < 1 ano desde o tratamento anterior foram associados a um controle inferior da doença. Esses parâmetros podem ajudar a orientar as decisões de retratamento na prática clínica. A SBRT foi associada a uma melhor CL, possivelmente devido a doses biologicamente efetivas e precisão mais elevadas.
A associação da SBRT com melhor SG e DFFS também pode refletir um viés de seleção em direção a pacientes com tumores menores e características favoráveis. Toxicidades de alto grau relacionadas ao tratamento foram infrequentes e, em sua maioria, controláveis. Pneumonite foi o evento de grau ≥ 3 mais frequente e ocorreu mais comumente após irradiação repetida do órgão do que reirradiação tipo 1. O pulmão (exceto a árvore brônquica proximal) se comporta como um órgão paralelo para desfechos como pneumonite e dispneia, onde o dano funcional depende do volume irradiado. O tecido pulmonar fibrótico previamente irradiado pode ser menos suscetível a lesões adicionais, e o risco de pneumonite é influenciado principalmente pela exposição cumulativa a baixas doses em novas regiões pulmonares.
Consequentemente, a reirradiação em campo, como a reirradiação tipo 1, está associada a um menor risco de pneumonite do que a irradiação repetida de órgãos, onde campos não sobrepostos podem expor um volume pulmonar total maior a alguma dose. Em contraste, a parede torácica atua como um órgão em série para o desfecho da dor na parede torácica, onde altas doses locais podem danificar nervos e tecidos moles. Outros autores encontraram essa toxicidade com mais frequência em recorrências em campo, consistente com altas doses máximas pontuais.
Outras toxicidades em série de órgãos, como estenose ou ruptura esofágica, ou estenose e hemorragia brônquica, foram raras ou ausentes em nossa coorte, limitando as comparações entre subgrupos. No entanto, em teoria, taxas mais altas seriam esperadas após a reirradiação tipo 1.
A prática clínica atual carece de restrições de dose validadas para retratamentos, e mesmo as recomendações de especialistas publicadas carecem de evidências sólidas como base.
Embora o panorama terapêutico do CPNPC seja cada vez mais moldado por ICIs e TKIs, o papel da combinação desses agentes com a reirradiação torácica permanece incerto. Em nossa coorte, 32% receberam terapia sistêmica durante ou após o retratamento, principalmente ICI ou TKI.
Na maioria dos casos, a radioterapia adiou a necessidade de terapia sistêmica, com 72,3% dos pacientes permanecendo livres do início ou da troca do tratamento sistêmico em um ano. Isso destaca o papel potencial da terapia local para retardar a progressão sistêmica e reduzir a carga do tratamento em pacientes selecionados.
O estudo apresenta diversas limitações: retrospectivo, unicêntrico e de alta complexidade. A toxicidade tambem pode ter sido subestimada, especialmente para eventos adversos de menor grau ou tardios, e pacientes com os efeitos colaterais mais graves podem ter sido perdidos durante o acompanhamento.
A aplicação da classificação ESTRO/EORTC revelou diferenças significativas nas taxas de falha local e toxicidade entre os tipos de reirradiação, apesar dos resultados de sobrevida comparáveis. A SBRT foi associada a resultados oncológicos favoráveis e baixa toxicidade. Esses achados ressaltam a importância do planejamento individualizado do tratamento, da avaliação cuidadosa
Dra. Bruna Bonaccorsi
Médica Rádio-oncologista do Cancer Center Oncoclínicas-Nova Lima, MG
Comments are closed.