Definir o papel ideal da SBRT no tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPCNP) metastático é desafiador. Existem dois cenários complexos neste contexto: pacientes oligometastáticos ao diagnóstico inicial e aqueles com poucas metástases após a terapia sistêmica (oligoprogressão). Diversos estudos fase 2 e 3 demonstraram melhor sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) com o uso de radioterapia (RT) no tratamento de pacientes com CPCNP oligometastático ao diagnóstico.
Em relação ao uso de SBRT no momento da oligoprogressão, existe o racional favorável de que, devido à heterogeneidade entre os sítios metastáticos, a terapia sistêmica pode ser eficaz para a maioria dos tumores, mas certos sítios desenvolverão mecanismos de resistência. Além disso, a identificação da oligoprogressão é, em teoria, mais simples do que a identificação da doença oligometastática, permitindo melhor seleção de pacientes. A incorporação da SBRT em sítios em oligoprogressão permitiria que os pacientes permanecessem em terapias sistêmicas, prolongando sua duração e atrasando o uso de terapias mais tóxicas e menos eficazes.
Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o uso de terapia ablativa local para pacientes com CPCNP no contexto da oligoprogressão:
O estudo CURB (fase 2) avaliou tratamento sistêmico padrão (TSP) com ou sem SBRT em 107 pacientes com câncer de mama e CPCNP metastáticos com oligoprogressão da doença. Todos os pacientes haviam recebido pelo menos uma linha prévia de terapia sistêmica. A oligoprogressão foi definida como progressão em até cinco locais metastáticos extracranianos individuais, todos tratáveis com SBRT. A dose e o fracionamento da SBRT ficaram a critério do médico responsável.
O estudo foi baseado na SLP esperada para pacientes com câncer de mama (40% em 6 meses) e CPCNP (20% em 6 meses), prevendo uma melhora de 30% para 45%. Do total de pacientes, 37% apresentavam metástases sincrônicas no momento do diagnóstico. Após seguimento mediano de 12 meses, o uso de SBRT foi associado a uma melhora na SLP mediana de 3,2 meses (IC 95%: 2,0–4,5) no braço TSP, em comparação com 7,2 meses (IC 95%: 4,5–10,0) no braço SBRT (razão de risco: 0,53; IC 95%: 0,35–0,81; p = 0,0035).
Nas análises de subgrupos, a SBRT foi associada a melhora significativa na SLP para pacientes com CPCNP (10,0 vs 2,2 meses; razão de risco: 0,41; IC 95%: 0,22–0,75; p = 0,0039). Não houve melhora para pacientes com câncer de mama. A maioria dos pacientes com CPCNP apresentava de dois a cinco sítios em oligoprogressão (71,2%) e havia recebido imunoterapia antes do recrutamento (80%).
O tratamento foi bem tolerado, com eventos adversos de grau 2 ou superior em 16% dos pacientes que receberam SBRT e apenas um episódio de pneumonite de grau 3.
Os primeiros estudos publicados de SBRT em pacientes com CPCNP oligometastático não incluíram pacientes tratados com imunoterapia, portanto este estudo representa uma população tratada na era atual da terapia sistêmica. Apesar dos resultados encorajadores do CURB, há limitações: o estudo foi baseado em SLP combinada para CPCNP e câncer de mama, com uma melhora presumida de 30% para 45% em seis meses. O número de pacientes com CPCNP foi relativamente pequeno (n = 59) e pacientes com mutações driver foram autorizados a participar. Serão necessários estudos maiores e mais homogêneos para confirmar esses resultados.
O segundo estudo, STOP, avaliou 90 pacientes com 127 sítios metastáticos em oligoprogressão, a maioria com CPCNP (44%) e apenas um sítio de progressão (70%). Todos haviam recebido terapia sistêmica prévia. A oligoprogressão foi definida por até cinco locais, incluindo o tumor primário, com até três locais em um único órgão. Todos os sítios deveriam ser tratáveis com SBRT. Pacientes com metástases cerebrais no braço TSP poderiam receber RT local.
Com seguimento médio de 31 meses, houve melhora no controle local com SBRT, mas sem tradução em SLP ou sobrevida global (OS). Cerca de 71% dos pacientes receberam tratamento local, sendo 19% com dose ablativa. A toxicidade foi baixa, com grau 3 relacionado ao tratamento em 3,4% dos pacientes do braço SBRT.
O estudo buscava detectar uma melhora de 6 meses na SLP com SBRT — uma meta ambiciosa. A falta de melhora surpreende, considerando a alta proporção de pacientes com apenas um sítio de oligoprogressão. Isso pode se dever à baixa adesão à randomização: 35% dos pacientes no braço TSP se retiraram do estudo ou receberam terapias locais (n = 11), e 71% receberam algum tipo de radiação durante o seguimento.
O estudo destaca os desafios na condução de ensaios clínicos randomizados nesta população. Os autores observam a falta de equilíbrio entre radioterapeutas e oncologistas clínicos quanto ao papel da SBRT — muitos hesitaram em recrutar pacientes para receberem apenas terapia sistêmica no braço controle. A baixa adesão à randomização pode ter prejudicado a capacidade do estudo de demonstrar benefícios.
Discussão
O tratamento local de oligometástases no contexto da oligoprogressão surgiu como um potencial mecanismo para melhorar desfechos em pacientes com CPCNP metastático. A abordagem é atraente, pois esses pacientes precisam de uma mudança terapêutica — seja mudança sistêmica ou local. Isso difere do tratamento do CPCNP oligometastático, onde nem todos os pacientes necessariamente precisarão de terapia local consolidativa.
No entanto, ainda há dúvidas sobre o papel da radioterapia nesse cenário. Tanto CURB quanto STOP incluíram pacientes com outros tipos de câncer além de CPCNP. Ensaios clínicos específicos para CPCNP são necessários, mas mesmo dentro desse grupo, os desfechos podem variar conforme mutações driver e expressão de PD-L1.
Outro desafio é a definição ideal de oligoprogressão. A ASTRO propõe até três locais de progressão, excluindo o tumor primário. CURB e STOP permitiram até cinco lesões extracranianas. Nenhum exigiu PET-CT para reestadiamento, o que pode ter levado à inclusão de pacientes com mais de cinco sítios metastáticos. Ainda não está claro se pacientes com múltiplos sítios devem ser tratados com RT ou mudar de terapia sistêmica.
Biomarcadores como o DNA tumoral circulante (ctDNA) têm potencial para estimar carga tumoral geral, auxiliando na seleção de pacientes para terapias locais. No CURB, houve correlação entre ctDNA e benefício com SBRT em pacientes com CPCNP.
De forma geral, embora os estudos STOP e CURB apresentem dados conflitantes, há indícios de benefício da terapia local ablativa para CPCNP com oligoprogressão. Porém, estudos maiores são necessários para confirmar esse benefício e definir os critérios de elegibilidade. Desfechos como qualidade de vida e tempo prolongado em uma mesma linha sistêmica devem ser valorizados, pois o principal benefício da terapia ablativa pode ser justamente permitir que o paciente evite tratamentos mais tóxicos, mais do que impactar diretamente na sobrevida.
Bruna Bonaccorsi
Radioterapeuta – Câncer Center Oncoclínicas, Nova Lima (MG)
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