Aprimorando a terapia locorregional para câncer de mama: refinamento de manejo cirúrgico e radioterápico

Este trabalho se propõe examinar quarto inovações recentes e as implicações para o atendimento ao paciente e o futuro do manejo do cancer de mama. Está pautado no cenário atual no qual os avanços tecnológicos se direcionam na otimização do cuidado de cada paciente com a redução da duração dos tratamentos e suas morbidades; tanto em prazos mais curtos de radioterapia (Radioterapia de curso curto – SCRT) e abordagens cirúrgicas menos invasivas de maneira que não haja comprometimento de eficácia mas reduzindo as inconveniências dos tratamentos quando comparados às abordagens tradicionais.

O primeiro trabalho avaliado é o MC1631-trial desenhado para validar o uso de protonterapia adjuvante hipofracionada locorregional para pacientes mastectomizadas (com ou sem reconstrução) nos Estados Unidos. Estudo fase 2, randomizado, estruturado em dois braços 1:1 (41 pacientes para cada braço) sendo o primeiro 50 Gy em 25 frações e o braço experimental  de 40.05Gy em 15 frações. O objetivo primário foi em avaliar toxicidades em 2 anos sendo Grau 3 o maior ou necessidade de intervenção cirúrigica em 3 meses após o término da radioterapia. Proposto como não inferioridade dada a isoeficácia demonstrada no uso de fótons pelos trabalhos anteriores START A e START B. Com o seguimento de 39.3 meses, a porcentagem de complicação para o braço hipofracionado foi de 20% (8 pacientes) correspondendo a infecções com necessidade de intervenção em 7 de 8 pacientes. Também avaliadas que em 15% (6 pacientes) de fracionamento convencional corresponderam a necrose de pele e deformidades. Embora a não inferioridade não pudesse ser demonstrada estatísticamente a análise de toxicidades global foi muito semelhante e as análises multivariadas mostraram que o hipofracionamento não estaria associado ao aumento de risco de toxicidades tardia mesmo em pacientes com reconstrução imediata. Outro dado relevante é a melhor tolerância ao tratamento para pacientes do grupo de hipofracionamento. Além disso sem diferença para dados sobre a sobrevida livre de doença (89,4% para convencional e 92,4% no braço experimental) e sem recorrências locorregionais detectadas durante o seguimento.Os autores comentam sobre a melhor qualidade de vida e benefício econômico às pacientes quando comparados os tratamento de 3 semanas no lugar de 5 semanas. Também evocam a análise da minimização de dose equivalente em órgão em risco de acordo com estudos dosimétricos que favorecem o hipofracionamento na diminuição da dose física entregue, em especial, citam que, de acordo com o modelo linear quadrático, o coração, teoricamente, seria um órgão beneficiado com menor incidência de toxicidade tardia. Há consideração na pouca experiência e falta de trabalhos para a validação do uso de protons em hipofracionamento, entretando, é assumido que a própria natureza da protonterapia é em garantir menor dose em órgãos em risco. Os autores concluem que o MC1631 evidenciou toxicidades similares entre pacientes com hipofracionamento e fracionamento convencional em finalidade adjuvante pós mastectomia.

Os autores da revisão declaram que o SOUND trial representa um avanço significativo no esforço contínuo para diminuir a cirurgia axilar para pacientes em estadios iniciais. Mesmo que a abordagem axilar tenha sido o padrão de longa data no tratamento do câncer de mama, a prática evoluiu ao longo das últimas 3 décadas e a possibilidade da realização de linfonodo sentinela inaugurou a era do desescalonamento locorregional. No início entendia-se que qualquer acometimento nodal seria indicativo para dissecção completa nodal, considerado como prenúncio elevado de recorrência axilar, entretanto, o estudo ACOZOG Z0011 questionou tal conhecimento convencional ao demonstrar que não há diferença significativa nas diferentes abordagens. De forma paralela, os autores relembram os resultados do AMAROS trial, que randomizou pacientes com acometimento nodal em linfonodo sentinela para cirurgia nodal ou irradiação de drenagens o qual nos apresentou melhores desfechos para linfedema com o desescalonamento cirúrgico para tais pacientes. O estudo SOUND ainda nos evoca a necessidade de recalibrarmos a necessidade da biópsia do linfonodo sentinela após o crescente corpo de estudos anunciando o fim da linfadenectomia para este grupo de pacientes. Algo discutido é a ampliação dos campos de irradiação presente nos trabalhos, assim como no ACOZOG Z0011 nos quais muitas pacientes foram tratadas com tangentes altos, no SOUND também não se deixa claro como foi administrado o protocolo de Radioterapia; deixa-se o questionamento da possibilidade do escalonamento do tratamento na ausência de avaliação axilar. Ao mesmo tempo, grande parte da população estudada no SOUND trial apresenta critérios para Irradiação Parcial Acelerada (APBI). Importante ressaltar que 13.7% das pacientes do braço de biópsia de linfonodo sentineda do SOUND trial apresentavam acometimento nodal, de maneira que, se semelhante para o outro braço sem cirurgia nodal, uma parcela das pacientes não paresentaria critérios para indicação de APBI.

O terceiro trabalho avaliado é conhecido como FABREC trial no qual consistiu em avaliar tratamento hipofracionado versus fracionamento convencional em finalidade adjuvante para pacientes mascetcomizadas com reconstrução com implantes. Estudo randomizado, com 400 pacientes, publicado em 2024 no JAMA. Comparados 4.256 cGy/16 frações versus 5.000 cGy/25 frações. O primeiro desfecho do trabalho foi avaliar a alteração em 6 meses avaliada em classificação de bem-estar físico (BEF). Os desfechos secundários eram para avaliar resultados oncológicos e efeitos adversos. O estudo não encontrou nenhuma diferença na mudança do BEF entre os grupos analisados mas evidenciou que pacientes mais jovens do que 45 anos tiveram maiores pontuações absolutas de BEF em 6 meses após o hipofracionametno e foram menos incomodadas por efeitos adversos na análise estratificada por idade. Além disso, ambos os grupos mostratam toxicidades de parede torácica semelhantes e recorrencia local porém no grupo de hipofracionamento houve menor necessidade de interrupção de tratamento e menos tempo for a de atividades laborais não apenas por menor tempo de tratamento mas mostrando que as toxicidades agudas não foram impeditivas ou não prolongaram afastamentos de atividades de trabalho.

Algo que os autores da revisão discutem é que apesar do entendimento já crescente da radiobiologia para hipofracionamento na adjuvância em cirurgias conservadoras, percebia-se que havia escassez para avaliar o hipofracionamento no cenário de recosntrução mamária. Consideram que os achados do estudo FABREC são intrigantes em mostrar que o hipofracionamento para estas pacientes pode oferecer benefícios logísticos e econômicos, com vantagem para pacientes mais jovens no curto prazo. Entretanto há de se observar riscos de contratura capsular, falha de implante, comese e outros fatores ao longo prazo para se caracterizar a verdadeira implicação da radioterapia pós mastectomia hipofracionada. Para isso, o estudo Alliance RT-CHARM (NCT03414970) também se propõe avaliar os dois regimes de tratamento do FABREC trial mas com o desfecho primário focado em complicações em 24 meses pós tratamento. À medida que ambos os estudos amadurecem os dados, a radioterapia mamária será beneficiada de maneira considerável para poder encurtar, o que ainda permanece como um dos tratamento mais longos.

O último trabalho avaliado na revisão é a atualização do DECISionRT PREDICT Study publicado em 2024. O estudo PREDICT avaliou a assinatura clínico-genética que visava identificar uma população de baixo risco para cardinoma ductal in situ (DCIS). A coorte observacional prospectiva que incluiu quase 2500 pacientes entre 2018 e 2022 em padrão multicêntrico. Inicialmente as indicações de radioterapia eram propostas de acordo com critérios clínicos padrão e, após a pontuação do DCISionRT, a decisão de indicar ou não a radioterapia era reavaliada.

Foi visto que em 38% dos pacientes da coorte, o uso da pontuação DCISionRT gerou mudança de conduta. Antes do calculo era esperado indicaçõa em torno de 71% das pacientes, tal proporção caiu para 51% após avaliação da pontuação. De um lado, 41% de pacientes com indicação inicial para radioterapia não receberam tal indicação após avaliação da pontuação; por outro, 31% de pacientes que, inicialmente, não receberiam indicação para radioterapia adjuvante, foram tratadas.

Os revisores comentam que os DCIS são tumores com similaridades genômicas de tumores invasivos, entretanto as variações dos perfis imunohistoquímicos demonstram diferentes agressividades quando comparáveis aos tumores invasivos, em exemplo, DCIS triplo negativo sendo em menor padrão de agressividade quando comparado ao mesmo padrão de tumores invasivos. Os autores ponderam que há o risco do subtratamento de DCIS após cirurgia conservadora pois existe a possibilidade de celulas tumorais presentes à distância do tumor índice. Além disso, consideram a forma de recorrência local como carcinomas invasivos em cerca de 50%, com risco de doença à distância, mesmo avaliado em ensaios recentes. A metanálise do EBCTCG avaliou 4 ensaios com 3729 pacientes e demonstrando redução de recorrência local em 10 anos de 28% para 13% para pacientes submetidas a radioterapia adjuvante. Já o RTOG 9804 que avaliou pacientes de baixo risco, evidenciou que em 15 anos há a redução 15% para 7,1% para pacientes submetidas à radioterapia adjuvante. Independente do subtipo hitlógico, há o risco de recorrência de 1% ao ano para pacientes não submetidas à radioterapia, sendo esse uma dificuldade em observar qual população poderia se beneficiar da omissão de radioterapia adjuvante de acordo com os critérios clínicos.

Para identificar a população de baixo risco que poderia se beneficiar com a omissão de radioterapia adjuvante a pontuação DCISionRT foi baseada em 7 genes e 4 critérios clínicos desenvolvidos e validados em coortes na Suíça, Estados Unidos e Austrália. A nota de corte de <2.8 identificou a população na qual o benefício da Radioterapia não era evidente, apresentando a taxa de recorrência de 5.6% em 10 anos na omissão de radioterapia em comparação a 4.8% para pacientes submetidas à radioterapia. A estrategia da pontuação do DCISionRT foi validade retrospectivamente em ensaio fase 3 do SweDCIS onde o risco de recorrência foi de 7.7% na omissão de radioterapia e 6.5% para pacientes tratadas. Algo inovador é a avaliação da assinatura genética, a qual abriu caminho para mudança da prática clínica para a avaliação de omissão de radioterapia. Os autores ainda acrescentam que a validação dos riscos definidos pelo DCISioRT deve ser acompanhada de estudos prospectivos para podermos endossar tais abordagens.

Os autores concluem o trabalho referindo que o desecalonamento está cada vez mais integrado como parte da prática clínica padrão mas que o processo de otimização deve ser baseado em evidências, consenso multidisciplinar e acompanhamento de longo prazo; desta forma, poderemos avaliar as próximas gerações de abordagens terapêuticas que possam beneficiar as pacientes e também os sistemas de saúde em geral.

De maneira geral, podemos entender que os estudos trazem questionamentos e interrogam a necessidade de redução de tratamentos, em especial, para tumores iniciais, seja por omissão de radioterapia ou , até mesmo, omissão de terapias invasivas (terapêuticas ou diagósticas). Além disso, o uso de terapias, ainda não amplamente acessíveis (protonterapia), já se propões a seguir fracionamentos reduzidos e em busca de menores toxicidades clínicas ou sociais (financeira, geográficas ou trabalhistas).

As conclusões são que a análise de longo prazo serão o ponto norteador  tanto para manter o hipofracionamento para pacientes com reconstrução ou não e também para a omissão de terapias que consideramos padrão nos dias atuais. Cada vez mais se faz necesária a criação e validação prospectiva de ferramentas diagnósticas e de auxílio prognóstico para a decisão correta no escalonamento ou desescalonamento de terapia para tumores mamários.

Cauã Bhering Soares